Destacan las Propiedades Cardioprotectoras de los Agonistas de los Receptores para los Cannabinoides

• AUTOR : Burst R, Lotan C
• TITULO ORIGINAL : The Potential for Clinical Use of Cannabinoids in Treatment of Cardiovascular Diseases
• CITA : Cardiovascular Therapeutics 29(1):17-22, Feb 2011
• MICRO : La información respalda el potencial papel terapéutico del empleo de los agentes que actúan sobre el sistema de cannabinoides endógenos sobre la arritmia y el daño inducidos por la isquemia.

Introducción

Hace siglos que se conocen los efectos terapéuticos y psicoactivos de los cannabinoides. El principal componente activo de la Cannabis sativa es el delta-9-tetrahidrocannabinol (THC). A los receptores para esta molécula se los denomina CB y se los encuentra en el cerebro (CB1) y en las células del sistema inmunitario (CB2), los que se acoplan con la inhibición de la adenilato ciclasa. Sus ligandos endógenos son la anandamida y el 2-araquidonilglicerol (2AG), entre otros. También se han encontrado receptores CB1 en el sistema cardiovascular.

El objetivo de este trabajo consistió en revisar el papel del sistema endocannabinoide en el control del sistema cardiovascular y las opciones terapéuticas potenciales.

Efectos fisiológicos cardiovasculares de los cannabinoides

La administración de THC aumenta la frecuencia y el gasto cardíaco, disminuye la resistencia vascular periférica e incrementa en forma moderada la presión arterial. Sin embargo, en ocasiones, provoca hipotensión ortostática, que es mediada por el sistema nervioso autónomo y los receptores periféricos para cannabinoides que inducen vasodilatación. Además, el paciente presenta tolerancia a los efectos cardiovasculares con la exposición reiterada al THC.

Las consecuencias de los cannabinoides en los animales de laboratorio son complejas y dependen de las condiciones experimentales. Tanto el THC como un ligando llamado HU-210 indujeron, en animales anestesiados, una respuesta trifásica formada por bradicardia inicial de origen vagal y efecto vasopresor transitorio seguido por hipotensión prolongada, que fueron bloqueados por un antagonista para el receptor CB1. Estos efectos se mantuvieron luego de la denervación del sistema barorreceptor, por lo que podrían ser de tipo periférico. Está demostrado que la anandamida, a través de los receptores CB1, inhibe la liberación de adrenalina de las terminales simpáticas perivasculares. En animales conscientes se observó tanto la ausencia de los efectos hemodinámicos como de efectos leves o una respuesta bifásica con hipotensión atribuible a la bradicardia seguida por aumento prolongado de la presión arterial.

Los autores aclaran que el hábito de fumar marihuana se asocia con complicaciones cardiovasculares. En un estudio de casos cruzados, en 3 882 casos, se encontró que el uso del THC incrementa 4.8 veces el riesgo de infarto de miocardio durante la primera hora de exposición. Asimismo, se demostró que fumar marihuana puede provocar angina en los sujetos cardiópatas. Los resultados han sido contradictorios en distintos trabajos; sin embargo, permiten afirmar que este agente posee efectos que podrían ser útiles para el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares.

Efectos sobre el daño por isquemia y reperfusión

La causa principal de lesión durante el infarto de miocardio es el daño por isquemia y reperfusión (DIR), que se desencadena durante la privación del flujo circulatorio. La restitución de la circulación, con el objeto de evitar la muerte celular, provoca daño tisular debido a la generación de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno e inflamación.

Se denomina «precondicionamiento» a la preparación del miocardio al DIR con el fin de reducir éste. La exposición a períodos cortos de isquemia reiterada y endotoxinas bacterianas son ejemplos de este fenómeno. Se postuló que los cannabinoides endógenos participan de este mecanismo protector cuando se evitó el precondicionamiento inducido por endotoxinas o el estrés mediante el bloqueo de los receptores CB2. También se halló que el bloqueo de CB1 como de CB2 impide el precondicionamiento inducido por la isquemia. En un modelo experimental de DIR, los investigadores demostraron que la palmitoiletanolamina y el 2AG disminuyen la lesión miocárdica, lo que fue abolido con el bloqueo de los receptores CB2. Además, se encontró que la estimulación de ambos subtipos de receptores con drogas selectivas y con anandamida reduce la extensión de infarto. Los modelos in vivo ratificaron el papel cardioprotector de la activación del receptor CB2. Estas drogas poseen acciones antiinflamatorias que podrían ser responsables de la cardioprotección.

El cannabidiol es un agente con acciones antiinflamatorias que carece de efectos psicoactivos. Cuando los autores lo emplearon como droga cardioprotectora, hallaron que en las ratas disminuye en forma significativa el área infartada y la inflamación miocárdica y mejora la función del ventrículo izquierdo. Debido a que este efecto no aparece en el corazón aislado, sugieren que depende del proceso inflamatorio sistémico. Se ignora si esto ocurre a través de la inhibición de los receptores CB1 o CB2.

Arritmias

Se encontró que la anandamida posee un efecto antiarrítmico en las arritmias inducidas por la isquemia provocada por la ligadura transitoria de las arterias coronarias. La administración de anandamida disminuyó la incidencia de latidos ventriculares prematuros de 76% a 21% y de fibrilación ventricular de 46% a 7%, tanto durante la etapa isquémica como durante la reperfusión. Este efecto fue abolido por un antagonista del receptor CB2. Estos hallazgos son compatibles con los de otro estudio similar en el que se ratificó el papel de los receptores CB2. Los agonistas cannabinoides también poseen un efecto beneficioso sobre las arritmias inducidas por la adrenalina y la aconitina. Sin embargo, esta acción no resulta inhibida por el bloqueo de los receptores CB2.

Mediante un proceso de precondicionamiento remoto se puede inducir la cardioprotección a través de la isquemia controlada de otro órgano. Con esta técnica, en este caso, tras la isquemia intestinal, se disminuyeron los latidos ventriculares prematuros y la duración de la taquicardia y la fibrilación ventricular. Estos efectos fueron bloqueados por un antagonista de los receptores CB2.

Insuficiencia cardíaca

En un trabajo experimental, los investigadores encontraron que el tratamiento con rimonabant, un agonista de los receptores CB1, incrementa la presión arterial y la frecuencia cardíaca de los animales con infarto agudo de miocardio, lo que se asoció con menor supervivencia. En apariencia, el contenido de los cannabinoides endógenos de los monocitos y las plaquetas podría ser responsable de la hipotensión que se produce luego del infarto de miocardio. También hallaron que los animales tratados con un agonista de los receptores CB1 presentaron incrementos mayores de la presión de fin de la sístole ventricular izquierda, del gasto cardíaco y de la tasa de incremento de la presión ventricular izquierda y reducción de la resistencia periférica con respecto a los que recibieron un antagonista o placebo. Además, los animales tratados con el antagonista experimentaron una remodelación miocárdica acelerada posterior al infarto. Los autores consideran que estos hallazgos sugieren que el sistema de cannabinoides endógenos se activa durante el infarto de miocardio y que las drogas mencionadas podrían ser útiles para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.

Cuestiones pendientes

Está establecido que los cannabinoides participan de la hipotensión asociada con la endotoxina y que podría ser mediada por los receptores CB1. En un ensayo realizado en individuos obesos se halló que el rimonabant disminuye la presión arterial en los sujetos normotensos, pero más aún en los que presentaban hipertensión, lo que fue atribuido, en parte, al adelgazamiento. También se observó que la anandamida posee un efecto vasodilatador cuando actúa sobre el receptor CB1, que es independiente de la integridad del endotelio. Sin embargo, esto no pudo demostrarse para otros agonistas del receptor CB1. También se halló que un cannabinoide que no se une al receptor CB1 indujo vasodilatación mesentérica. Por estos motivos, los autores proponen que estos agentes, que provocan la vasodilatación por receptores diferentes de los CB1 endoteliales, podrían ser un nuevo subtipo de receptor cannabinoide o una modificación de los conocidos.

Perspectivas futuras

Los cannabinoides endógenos participarían de la regulación del sistema cardiovascular, ya sea en los procesos inflamatorios como en el control del ritmo cardíaco y de la hemodinamia. La activación del sistema cannabinoide evita el DIR y las arritmias inducidas por la isquemia. No obstante, estos hallazgos sólo se presentaron en una especie y no pudieron demostrarse en otras, como tampoco existe información acerca de estos beneficios en los seres humanos. En la actualidad se están realizando 59 ensayos clínicos con cannabinoides; sin embargo, ninguno de ellos está relacionado con el sistema cardiovascular. A pesar de ello, estos trabajos demuestran que los cannabinoides son agentes seguros, como por ejemplo, el cannabidiol. Este agente se está evaluando para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal, las psicosis y la diabetes.

Conclusiones

Los autores concluyen que la información acerca del papel cardioprotector del sistema cannabinoide, junto con la demostración de su perfil de seguridad, abre la puerta a la investigación con respecto a la eficacia de estos agentes para el tratamiento de distintas enfermedades cardiovasculares.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología