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Destacan las Ventajas de un Agonista Selectivo de los Receptores para Nociceptina/Orfanina FQ
- AUTOR : Calo G, Rizzi A, Guerrini R y colaboradores
- TITULO ORIGINAL : UFP-112 A Potent and Long Lasting Agonist Selective for the Nociceptin/Orphanin FQ Receptor
- CITA : CNS Neuroscience & Therapeutics 17(3):178-198, Jun 2011
- MICRO : La nociceptina es un mediador vinculado estructuralmente a los opioides que participa en el control de la analgesia endógena, la ingesta y los movimientos. En este trabajo se resumen las propiedades farmacológicas de un agonista selectivo de estructura peptídica que tiene mayor potencia y duración de acción.
Introducción
La nociceptina/orfanina FQ (NOFQ) es un péptido similar a los opiáceos que procede de un gen precursor común y constituye un nuevo sistema de péptidos y receptores acoplados con el sistema de las proteínas G. Los receptores para este péptido carecen de afinidad para los ligandos opioides. Se desarrollaron distintos ligandos de los receptores para NOFQ (RNOFQ), que se clasifican en tres grupos: péptidos relacionados con la NOFQ, péptidos no relacionados y moléculas no peptídicas. El péptido NOFQ (1-13)-NH2 es la secuencia más breve que mantiene la potencia y la eficacia del ligando natural. Las modificaciones en las posiciones 14 y 15 de la NOFQ incrementan su potencia agonista, como también permiten la síntesis de antagonistas selectivos. Los péptidos no relacionados se componen de 6 aminoácidos y se han estudiado para el desarrollo de nuevos ligandos del RNOFQ y de agonistas parciales. Las moléculas no peptídicas fueron desarrolladas por la industria farmacéutica. La primera de ellas fue el antagonista selectivo J-I13397, que permitió la obtención del análogo Trap-101, que tiene propiedades antiparkinsonianas. El antagonista selectivo SB-612111 es el más potente hasta la actualidad. Los agonistas no peptídicos son de potencia moderada y presentan afinidad por los receptores paraopioides clásicos; por ejemplo, el Ro 64-6198 es un potente agonista selectivo de la NOFQ con propiedades ansiolíticas para las que no aparece tolerancia. Esta molécula es el agonista no peptídico de referencia del RNOFQ. Otros laboratorios crearon el SCH221510 y el MCOPPB, que tienen propiedades similares a las del RO64-6198. Mediante estudios anatómicos detectaron niveles elevados de presión de los precursores de la NOFQ y de sus receptores en distintas áreas del sistema nervioso central y el periférico. Este sistema participa en la modulación del estrés, la ansiedad, los estados emocionales, el aprendizaje, la memoria, la actividad locomotriz y la ingesta, así como en las propiedades motivacionales de las sustancias de abuso. A nivel periférico participa en el control de los sistemas cardiovascular, gastrointestinal, renal, genitourinario, respiratorio e inmunitario. La mayor parte de esta información procede de estudios en roedores, excepto los efectos de la NOFQ sobre la analgesia espinal y los modelos experimentales de la enfermedad de Parkinson. En los seres humanos, la administración intravesical de NOFQ resultó beneficiosa para los sujetos con incontinencia urinaria por hiperactividad del detrusor.
Desarrollo del UFP-112
El UFP-112 es un ligando peptídico del RNOFQ que incrementa la potencia y la afinidad de este receptor y, además, resiste la degradación enzimática. La amidación del extremo carboxiloterminal de la NOFQ le confiere mayor estabilidad metabólica e incrementa su potencia farmacológica. Esta modificación contrarresta el efecto de las peptidasas, lo que permite resistir la degradación enzimática. La presencia de fenilalanina incrementa la afinidad de esta molécula por el receptor, lo cual se expresa mediante la inhibición de la formación de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) in vitro e incrementa la duración de su acción, ya sea por vía intracerebroventricular como intravenosa. El agregado de alfa aminoisobutirato en reemplazo de los aminoácidos alanina también incrementa la potencia del péptido hasta 3 veces. La modificación con el dipéptido arginina-lisina aumenta la potencia porque la molécula presenta una unión más fuerte con el receptor, hecho confirmado tanto in vitro como in vivo, además de conferir resistencia a la degradación enzimática. El fármaco UFP-112 contiene todas estas modificaciones, las que producen efectos sinérgicos sobre la potencia de este péptido.
Perfil farmacológico in vitro
El UFP-112 tiene una capacidad 10 veces superior de unión al RNOFQ con respecto al ligando natural y estimula la subunidad gamma de la GTPasa en forma dependiente de la concentración y 8 veces mayor que la NOFQ. El UFP-112 también inhibe la acumulación de AMPc estimulado por forscolina con muy alta potencia. Además, modifica las corrientes de calcio de la célula, pero con menor potencia que la NOFQ. No obstante, el UFP-112 presenta mayor potencia para inhibir las contracciones inducidas por estímulo eléctrico en el conducto deferente y en el íleon de los roedores. Estas acciones tienen un inicio más tardío de acción, pero de mayor duración. Las acciones de este fármaco no se modifican en presencia de naloxona y, ante el agregado del UFP-102, la curva concentración-respuesta se desplaza hacia la derecha, del mismo modo que sucede con el ligando natural. Esta molécula no provocó efectos en los ratones transgénicos que carecen del RNOFQ. Mediante estudios in vitro se demostró que el UFP-112 se comporta como un agonista completo del RNOFQ, con elevada selectividad, una afinidad 10 veces mayor y una potencia entre 10 y 70 veces superior con respecto al ligando natural, excepto con respecto a la generación a AMPc y el flujo de calcio. Debido a la amplificación de estos fenómenos, la NOFQ alcanza su efecto máximo, lo que limita el descubrimiento de agonistas de mayor potencia para estos efectos. Esta hipótesis no explica por qué el UFP-112 presenta menor potencia que la NOFQ en el ensayo de la proteína Galfaqi5 del RNOFQ. Algunos autores consideran que se debe a su inicio más tardío de acción, ya que el tiempo que requiere la activación del RNOFQ es incompatible con la velocidad de la corriente de calcio. La NOFQ tiene una vida media en el plasma de una hora y de 3 minutos en el tejido cerebral, mientras que el UFP-112 presenta una media vida plasmática 3 veces más prologada y resulta aún mayor en el cerebro, lo cual parece influir en sus acciones in vivo.
Perfil farmacológico in vivo
La NOFQ participa en la regulación de la nocicepción de modo complejo. A nivel periférico y espinal tiene propiedades antinociceptivas y, en el cerebro, facilita la transmisión de la información dolorosa, como se demostró mediante la administración del péptido por las vías intratecal e intracerebroventricular. Estas acciones no se modificaron en presencia de naloxona y el UFP-112 presentó una potencia 10 veces mayor que la NOFQ, con una duración más prolongada del efecto. Los efectos antinociceptivos espinales se demostraron en los roedores y en primates no humanos y pueden potenciar las acciones de la morfina. Estas acciones también aparecen con la administración de UFP-112, pero con mayor potencia y duración del efecto. En la opinión de los autores, el RNOFQ podría ser un nuevo objetivo farmacológico para el desarrollo de analgésicos.
La administración intracerebroventricular de NOFQ disminuye la actividad locomotora de los roedores. Esto se confirmó mediante el tratamiento con bloqueantes selectivos y en los ratones carentes del RNOFQ. Una dosis 100 veces menor de UFP-112 presenta un efecto similar, pero de una duración de hasta 6 horas. Los antagonistas del RNOFQ parecen tener efectos beneficiosos en los modelos experimentales de la enfermedad de Parkinson. El UFP-112 puede mejorar las discinesias inducidas por la levodopa, tanto en roedores como en primates no humanos, ya que atenúa los movimientos alterados y restablece la actividad motriz normal. Este efecto puede ser contrarrestado con la administración del antagonista selectivo J-113397.
La NOFQ administrada por vía intracerebroventricular estimula la ingesta, efecto que se pierde cuando se supera la dosis de 10 nmol. El UFP-112 tiene una potencia 100 veces mayor y el doble de efecto orexígeno final que parece resultar de su prolongada duración de acción. Este efecto no aparece en los ratones carentes del RNOFQ. Además, es selectivo sobre la ingesta, ya que no se modifican otras conductas del animal tratado, como tampoco la ingesta de líquido. Asimismo, ésta se presenta hasta 6 horas después de la administración del fármaco. El tratamiento con el antagonista UFP-101 inhibe el efecto orexígeno, lo que demuestra que está mediado en forma exclusiva por el RNOFQ, dado que no modifica el efecto de otros péptidos como el neuropéptido Y. La NOFQ disminuye el consumo de alcohol en ratas genéticamente determinadas, acción que se evita con la administración de un antagonista del RNOFQ. Además, disminuye el condicionamiento preferencial al lugar e inhibe la conducta de búsqueda de alcohol. Estas acciones se llevarían a cabo en la amígdala. La administración subcrónica intracerebroventricular de UFP-112 puede inhibir la ingesta de alcohol en dosis menores de las que ocasionan un efecto orexígeno.
Las acciones periféricas de la NOFQ participan en la regulación de los sistemas renal y cardiovascular. Una dosis de 10 nmol/kg provoca hipotensión sin modificar la frecuencia cardíaca, mientras que el UFP-112, en dosis de 0.1 nmol/kg, ocasiona hipotensión y bradicardia mínimas. Sin embargo, si se administra 10 nmol/kg de este péptido, el efecto es más pronunciado y prolongado. Ambas dosis de UFP-112 incrementan la diuresis sin natriuresis, lo cual aparece también con la infusión de NOFQ. Según los autores, esta diferencia en las acciones se podría atribuir a que el UFP-112 puede actuar en la periferia porque es resistente a la degradación enzimática y puede alcanzar concentraciones eficaces. Se desconocen los receptores involucrados en estos efectos.
Conclusiones
Los autores concluyen que el UFP-112 es un agonista potente y selectivo del RNOFQ, parcialmente resistente a la lisis enzimática, lo que le permite tener un efecto prolongado. Puede resultar muy útil en la investigación junto con los agonistas Ro 64-6198, SCH221510 y MCOPPB. También consideran que las estructura peptídica del UFP-112 no es una limitación de su potencial terapéutico, ya que podría ser útil para el tratamiento de enfermedades que no requieren concentraciones sistémicas del fármaco, como la incontinencia o el dolor crónico.
Especialidad: Bibliografía - Farmacología