Destacan los Beneficios y los Riesgos del Uso de Tolterodina en Pacientes con Hiperactividad Vesical

• AUTOR : Garely A, Burrows L
• TITULO ORIGINAL : Benefit-Risk Assessment of Tolterodine in the Treatment of Overactive Bladder in Adults
• CITA : Drug Safety 1043-1057, 2004
• MICRO : De acuerdo con los datos disponibles relacionados con la eficacia y la seguridad, la tolterodina puede considerarse un esquema terapéutico de elección en los sujetos con hiperactividad vesical.

Introducción y métodos

La tolterodina (TOL) es un antagonista competitivo y no selectivo del receptor muscarínico que se utiliza para el tratamiento sintomático de la poliaquiuria y de la incontinencia urinaria en el contexto de la hiperactividad vesical (HV). La TOL se asocia con la disminución significativa de la cantidad de episodios de incontinencia y con el incremento del volumen urinario de cada micción.

El medicamento se encuentra disponible en formulaciones de liberación inmediata (TOL-LI) y de liberación prolongada (TOL-LP). La TOL-LP se vincula con mejores índices de eficacia y de tolerabilidad. Las acciones de la TOL son similares a las de la oxibutinina (OXI) en relación con la vejiga, pero parece menos activa sobre la parótida en modelos con animales.

Los autores se propusieron la evaluación de los riesgos y los beneficios de la administración de TOL en el tratamiento de la HV. A tal fin, efectuaron una revisión bibliográfica de los artículos disponibles en la base de datos Medline, publicados en inglés entre 1966 y 2003. Se seleccionaron los trabajos controlados y aleatorizados, así como las extensiones abiertas a largo plazo de los ensayos de diseño adecuado. Se incluyeron los estudios de seguridad posteriores a la comercialización y las publicaciones acerca de interacciones farmacológicas y de los fundamentos farmacodinámicos de los efectos adversos (EA).

Evaluación de los beneficios

La HV se manifiesta con poliaquiuria, en asociación con incontinencia o sin ella, en ausencia de otros factores patológicos locales. En el estudio NOBLE (National Overactive Bladder Evaluation), en el cual participaron 5 204 sujetos representativos de la población adulta estadounidense, la prevalencia global de HV fue similar en ambos sexos, con un índice del 16% entre los varones y del 17% entre las mujeres. Estas tasas se incrementan con la edad. Si bien se dispone de pocos datos acerca de la historia natural de esta enfermedad, se observa que la HV es persistente y no tiende a la resolución espontánea.

La HV, de manera independiente de su asociación con la incontinencia, se relaciona tanto con la alteración de la vida diaria y del sueño como con un incremento de los síntomas de depresión. El propósito del tratamiento es la reducción de la poliaquiuria y de la incontinencia, con mejoría de la calidad de vida. Cuando fracasan otras estrategias, como los ejercicios del piso de la pelvis y el reentrenamiento vesical, las alternativas terapéuticas propuestas incluyen el uso de antimuscarínicos. Se ha demostrado que la administración de TOL se asocia con una optimización objetiva de las variables urodinámicas. En 2 estudios controlados con placebo, el uso de TOL-LI se vinculó con cambios significativos y dependientes de la dosis en parámetros como el volumen urinario después de la primera contracción vesical, la máxima capacidad y el volumen residual, entre otros. Asimismo, en diversos ensayos controlados se verificó que las variables relacionadas con la micción diurna mejoraron en forma significativa en sujetos mayores de 65 años después de la administración de 4 mg diarios ya sea de TOL-LI o bien de TOL-LP. En un análisis secundario de un protocolo que incluyó 772 pacientes, se comprobó además un aumento significativo en la proporción de sujetos que lograban completar una tarea a pesar de la aparición de necesidad imperiosa de orinar. De acuerdo con los autores, la eficacia del tratamiento con 4 mg diarios con ambas formulaciones de TOL se mantuvo por hasta 12 meses en los estudios abiertos de seguimiento.

Por otra parte, la administración de TOL se relaciona con la mejoría de las alteraciones en las actividades diarias en los pacientes con HV. En un estudio internacional, aleatorizado y controlado, se evaluaron los cambios en la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) en 1 529 adultos con HV. El tratamiento con 4 mg diarios de TOL-LI o de TOL-LP durante 12 semanas se asoció con cambios significativos en el criterio principal de valoración (repercusión de la incontinencia y limitaciones en el desempeño) y en los criterios secundarios (limitaciones físicas, sueño, energía, entre otros). En un seguimiento extendido durante 1 año, todos los dominios de la CVRS y la gravedad de los síntomas, con excepción de la percepción general de la salud, mejoraron significativamente respecto de los valores iniciales.

En otro orden, los expertos señalan que, si bien no se dispone de estudios en los que se compare la eficacia de la TOL con la de las terapias no farmacológicas de la HV, se ha observado que el agregado de un plan de reentrenamiento vesical al tratamiento con TOL-LI provoca un aumento significativo de la eficacia terapéutica. Por otra parte, la comparación de la eficacia de la TOL con la de la OXI depende de la formulación empleada y de la dosis elegida. Así, no se observaron diferencias entre la administración de 2 dosis diarias de 2 mg de TOL-LI y de 3 tomas diarias de 5 mg de OXI en 2 estudios comparativos de diseño adecuado. En otros protocolos se evaluaron diferentes formulaciones y dosis, en general sin control con placebo. En el reciente estudio OPERA (Overactive Bladder: Performance of Extended Release Agent), en el cual participaron 790 mujeres con incontinencia grave, la frecuencia semanal de micciones disminuyó más entre las pacientes tratadas con OXI comparadas con las que recibían TOL (p < 0.003), aunque la mejoría en la media de estos episodios fue similar en ambas cohortes. En otro protocolo comparativo (n = 1 289), se describió una mejoría de los síntomas de HV en el 70% de los sujetos medicados con 4 mg diarios de TOL-LP, en relación con el 59% de los individuos que recibían 5 o 10 mg de OXI-LP (p < 0.01).

Entre otros tratamientos farmacológicos de la HV, los autores citan a los agonistas del receptor alfa adrenérgico y a los estrógenos. Sin embargo, de acuerdo con los datos reunidos en algunos estudios, se trata de alternativas de uso limitado. Del mismo modo, se encuentran en evaluación otros antimuscarínicos, como la darifenacina, y otras opciones como la capsaicina y la toxina botulínica.

Evaluación del riesgo

Los investigadores recuerdan que la evaluación del riesgo vinculado con la administración de TOL se efectuó tanto mediante la revisión de la bibliografía como por medio de los Periodic Safety Update Reports (PSUR).

Sobre la base de esa información, aseguran que el EA más frecuente es la xerostomía. En los estudios de fase III se observó una prevalencia de esta complicación cercana al 35% para la TOL-LI, en comparación con el 24% y el 10% en relación con la TOL-LP y el placebo, respectivamente. En la mayor parte de los casos, la xerostomía se describe como leve a moderada, con una proporción de casos graves que oscila entre el 1% y el 5%. De todos modos, la TOL se asocia con la aparición de xerostomía con menor frecuencia que la OXI. Esta diferencia se corroboró en un estudio con voluntarios jóvenes sanos, en los cuales la producción salival fue más importante entre los sujetos que recibieron TOL-LI que en los tratados con OXI-LI (p < 0.01).

En otro orden, se cita que los anticolinérgicos se asocian con EA gastrointestinales. Los ancianos son más susceptibles a la constipación, la cual puede vincularse con síntomas urinarios. Otras manifestaciones, como la dispepsia o el dolor abdominal, se describen en el 1% al 10% de los individuos tratados tanto con TOL-LI como con TOL-LP. La incidencia de estos EA resulta menor que la observada en los pacientes medicados con OXI.

Por otra parte, entre el 1% y el 10% de los sujetos que reciben TOL presentan EA relacionados con el sistema nervioso central (cefalea, mareos, somnolencia), cuya incidencia es similar a la verificada en los enfermos que reciben OXI. Las alucinaciones probablemente vinculadas con la TOL se describieron en los controles posteriores a la comercialización, con una prevalencia estimada del 0.06%.

Entre otros EA, los investigadores mencionan la aparición de edema periférico, reacciones cutáneas, aumento ponderal y taquicardia. No se ha confirmado una asociación entre el uso de TOL y otras manifestaciones cardiovasculares. Si bien el deterioro de las funciones renal y hepática vinculado con el envejecimiento puede constituir un motivo de preocupación, el perfil de seguridad de la TOL no parece modificarse con la edad de los pacientes. Así, de acuerdo con los resultados de ensayos de diseño adecuado, la prevalencia de xerostomía es similar en los sujetos jóvenes y en los de mayor edad. Asimismo, la incidencia de este EA en los ancianos es menor entre quienes reciben TOL respecto de los enfermos tratados con OXI.

Por otra parte, la TOL se elimina de manera esencial por medio de la actividad de las isoenzimas 2D6 y 3A4 del sistema enzimático citocromo P450. No obstante, no se han verificado alteraciones en el metabolismo de la mayor parte de los restantes sustratos de estas isoenzimas cuando se los administra de manera concurrente. Sólo se destacan las potenciales interacciones farmacocinéticas con el cetoconazol y las presuntas interacciones farmacodinámicas con los inhibidores de la acetilcolinesterasa utilizados en el tratamiento de las demencias.

En relación con el embarazo, la TOL se considera un medicamento de categoría C. En los estudios efectuados después de la comercialización, se describió una casuística de 6 embarazadas que recibieron este medicamento en el primer trimestre, con el nacimiento de 5 neonatos vivos sin anomalías congénitas y 1 caso de aborto espontáneo.

Conclusiones

Los antimuscarínicos representan el tratamiento farmacológico de la HV. En este contexto, la TOL se asocia con la mejoría objetiva de las variables urodinámicas y con una menor interrupción de las actividades diarias de los pacientes afectados. La xerostomía es un EA común de todos los antimuscarínicos, si bien la prevalencia de esta reacción adversa en menor en los sujetos que reciben TOL respecto de aquellos tratados con otros anticolinérgicos. Asimismo, el perfil de seguridad es similar en los ancianos y en los individuos jóvenes.

En función de los datos reunidos, los expertos concluyen que la TOL es un tratamiento de la HV que se tolera de modo adecuado y, afirman, puede considerarse un esquema terapéutico de primera elección.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología - Urología