Desvenlafaxina y Citocromo P450

• TITULO : Desvenlafaxina y Citocromo P450
• AUTOR : Preskorn S, Nichols A, Guico-Pabia C y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Effect of Desvenlafaxine on the Cytochrome P450 2D6 Enzyme System
• CITA : Journal of Psychiatric Practice 14(6): 368-378, Nov 2008
• MICRO :La transformación y eliminación de la desvenlafaxina no depende de CYP2D6, por lo que su concentración plasmática no varía según el fenotipo de esta enzima o la presencia de fármacos que pueden inducirla o inhibirla. La dosis recomendada es de 50 mg, e incluso dosis mayores no afectan considerablemente la actividad de esta enzima.
  

  Introducción

  En el intestino y el hígado hay normalmente varios tipos de enzimas del sistema citocromo P450, y su función es importante para la medicina dado que son mediadores de la transformación de varios fármacos a metabolitos polares que son eliminados del organismo. Este proceso puede generar metabolitos activos e inactivos, por lo que modula la duración y la magnitud del efecto del compuesto. Las enzimas de este sistema citocromo pueden ser subdivididas en familias, subfamilias y productos de genes; la primera aislada y caracterizada fue CYP2D6, enzima importante puesto que participa en el metabolismo de hasta el 25% de los fármacos utilizados habitualmente en la práctica clínica. Algunos de estos compuestos son antidepresivos (fluoxetina, paroxetina y venlafaxina), antipsicóticos (haloperidol y risperidona) u otros (hidrocodona, indoramina o metoprolol).

  Ciertos antidepresivos y otros tipos de fármacos pueden inhibir en forma moderada o importante a CYP2D6. Las interacciones farmacológicas relacionadas con el sistema citocromo P450 que modifican la farmacocinética pueden tener efectos clínicamente considerables, incluida toxicidad grave o falta de eficacia del compuesto. Los antidepresivos muchas veces son administrados junto con otros fármacos, por lo que los médicos deben considerar las posibles interacciones y sus riesgos.

  Factores genéticos del citocromo P450

  Existen varios polimorfismos descritos en los genes que codifican algunas de estas enzimas, por lo que podría haber variaciones importantes entre los individuos en cuanto a la capacidad metabólica. Hay indicios de que estos polimorfismos implican que los efectos farmacológicos de los sustratos de CYP2D6 son poco predecibles, incluso cuando se administran a las mismas dosis, en sujetos distintos, y las variaciones en la eliminación del fármaco pueden tener repercusiones clínicas importantes. Se identificaron varios fenotipos de metabolismo mediado por CYP2D6: extenso, intermedio, deficiente y ultra rápido; en el 60% al 80% de la población mundial se observa el primer fenotipo, por la presencia de 1 o 2 alelos funcionantes del gen, que implican la acción normal de la enzima y el metabolismo habitual del fármaco. En los metabolizadores intermedios (10% de los individuos caucásicos y 30% de los afroamericanos) hay, en general, un alelo no funcionante y otro con función reducida, pero el impacto en el procesamiento del fármaco suele ser bajo. En los metabolizadores ultra rápidos hay más de 2 alelos activos de CYP2D6, por lo que el organismo puede transformar y eliminar el fármaco más rápidamente de lo habitual, por lo que existe riesgo de eficacia baja del tratamiento; la prevalencia de este fenotipo es del 1% en la mayoría de las etnias, pero podría ser de hasta el 30% en África del norte y el Medio Oriente. En las formas de metabolismo deficiente no se identifican alelos funcionantes, por lo que el riesgo de efectos adversos farmacológicos es mayor, por sobreacumulación del compuesto debido a la falta de metabolismo y eliminación, además de, en algunos casos, falta de eficacia por menor producción de metabolitos activos. La prevalencia de estos alelos es del 7% en caucásicos y del 1% en asiáticos, y son cuadros similares a los de inhibición de CYP2D6 por parte de otros fármacos.

  Los efectos clínicos del fenotipo con metabolización deficiente se relacionan con el tipo de fármaco administrado, la enzima específica del citocromo P450 y la magnitud de reducción de su acción. Por ejemplo, el uso de citalopram en sujetos con distinto nivel de metabolismo del fármaco se asoció con diferencias en el perfil de efectos adversos relacionados con este último factor; la administración de risperidona en sujetos con fenotipo de metabolismo deficiente mediado por CYP2D6 se correlacionó con mayor riesgo de efectos adversos (como extrapiramidalismo) y la combinación de paroxetina y tramadol se vinculó con menor efecto de analgesia inducida por este último. En otros estudios, los resultados fueron distintos, y se postuló que varios factores deben ser considerados para predecir el efecto de los fármacos, incluidos las diferencias genéticas en los individuos, la presencia de enfermedades concomitantes, los factores dietarios y del estilo de vida y la administración de otros compuestos. Además, podría existir un efecto de otras características de los fármacos y sus metabolitos, por ejemplo su capacidad de penetrar la barrera hematoencefálica. Es por esto que se sugiere llevar a cabo estudios in vivo en sujetos con distintas características para confirmar los hallazgos de los estudios farmacocinéticos.

  Venlafaxina y CYP2D6

  La venlafaxina y su principal metabolito activo, desvenlafaxina, son inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina que actúan como sustratos de CYP2D6. En una investigación se observó que la administración de venlafaxina junto con difenhidramina (antihistamínico de venta libre utilizado frecuentemente, con efecto de inhibición de CYP2D6) en sujetos con metabolismo extenso se asociaba con 2 veces mayor concentración plasmática del primer fármaco, y esto podría provocar mayor riesgo de efectos adversos cardiovasculares. La relación entre la concentración plasmática de desvenlafaxina y la de venlafaxina podría ser menor en los metabolizadores deficientes del segundo fármaco, y este fenómeno se asoció en un estudio con significativamente mayor riesgo de efectos adversos (p < 0.005), además de menor eficacia terapéutica (menor diferencia en puntajes de depresión, en comparación con su uso en sujetos con metabolismo extenso). La farmacocinética de la venlafaxina también puede variar en presencia de otros fármacos que inhiben CYP2D6.

  La desvenlafaxina fue aprobada recientemente para el tratamiento de la depresión mayor, y existen pruebas de que es eficaz para inhibir la recaptación de serotonina y noradrenalina, sin afectar considerablemente el sistema dopaminérgico. Su farmacocinética es lineal y proporcional a la dosis cuando se administran 100 a 600 mg diarios; su tiempo de vida media es de entre 9 y 11 horas y es metabolizada principalmente por enzimas de fase II a conjugados con glucurónido y, en menor medida, por CYP3A4. La variabilidad de CYP2D6 (y la inhibición de CYP 1A2, 2C8, 2C9, 2C19 o 3A4) no parece afectar la actividad de este fármaco; la mayor parte del compuesto es excretado inalterado en la orina, o como conjugados con glucurónido. Las pruebas farmacocinéticas sobre este compuesto no demostraron que hubiera diferencia significativa según el fenotipo de metabolismo mediado por CYP2D6 en el área bajo la curva de desvenlafaxina. La desipramina es un sustrato utilizado frecuentemente para evaluar la interacción de otros fármacos a nivel de esta enzima, y no se observó que hubiera interacciones importantes con la desvenlafaxina utilizada a dosis habituales (aunque si éstas se duplican podría haber interacción), a diferencia de la paroxetina o la duloxetina, utilizados como controles positivos que inhiben esta enzima. La desvenlafaxina (a dosis de 100 mg) se asoció con levemente mayor concentración de un metabolito, 2-hidroxidesipramina, en forma similar a la duloxetina.

  Discusión y Conclusiones

  La eliminación de la desvenlafaxina no es afectada por polimorfismos genéticos en la enzima CYP2D6, a diferencia de otros antidepresivos como fluoxetina o paroxetina, cuyas concentraciones son mayores cuando hay metabolismo deficiente mediado por esta enzima. La desvenlafaxina es utilizada habitualmente en dosis de 50 mg dos veces por día para tratar la depresión mayor; a esta dosis no parece inhibir a CYP2D6 en forma clínicamente importante; incluso cuando se administran 400 mg, el efecto sobre esta enzima es, como máximo, moderado, en comparación con inhibidores conocidos como duloxetina y paroxetina. Estos hallazgos son importantes dado que muchos pacientes reciben múltiples medicamentos, en parte por la mayor prevalencia de comorbilidades, como enfermedad cardíaca, accidente cerebrovascular, diabetes, cáncer y trastornos neurodegenerativos.

  Los autores concluyen que la transformación y eliminación de la desvenlafaxina no depende de CYP2D6, por lo que su concentración plasmática no varía según el fenotipo de esta enzima o la presencia de fármacos que pueden inducirla o inhibirla. La dosis recomendada es de 50 mg, e incluso dosis mayores no afectan considerablemente la actividad de esta enzima.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología