Desventajas y Beneficios del Uso de los Inhibidores de la Glicoproteína IIb/IIIa en Pacientes que Serán Sometidos a Intervención Coronaria Percutánea

• AUTOR: Stone GW, Bertrand ME, White HD y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Routine Upstream Initiation vs Deferred Selective Use of Glycoprotein IIb/IIIa Inhibitors in Acute Coronary Syndromes
• CITA: JAMA 297(6):591-602, Feb 2007
• MICRO: Selección del uso de los inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa como rutina antes de la angiografía o postergado y selectivo sólo para los pacientes que serán sometidos a una intervención coronaria percutánea.

Introducción

En pacientes con síndrome coronario agudo (SCA; angina inestable o infarto de miocardio [IM] sin elevación del ST), una estrategia temprana e invasiva, que consiste en angiografía con intervención coronaria percutánea (ICP) subsiguiente, cirugía de bypass coronario (CBC) o tratamiento médico, resulta en una menor tasa de mortalidad e IM en comparación con el tratamiento conservador.

El uso rutinario de los inhibidores de la glicoproteína IIb/IIIa (Gp IIb/IIIa), tirofiban o eptifibatide, antes de la angiografía en pacientes con SCA reduce la mortalidad y el IM a los 30 días a expensas de un incremento en las complicaciones hemorrágicas menores y mayores. Muchos de los beneficios de la inhibición de la Gp IIb/IIIa fueron confinados a pacientes sometidos a ICP con efectos menores en aquellos en los que no se practicó revascularización. Además, se ha demostrado que la muerte y el IM se produjeron con menor frecuencia durante el intervalo previo a la angiografía en los pacientes que recibieron el tratamiento de rutina. Otros estudios señalaron que los inhibidores de la Gp IIb/IIIa (abciximab o eptifibatide) reducen significativamente las complicaciones isquémicas cercanas al procedimiento, en pacientes con SCA, cuando son administrados en el laboratorio de cateterismo, inmediatamente antes de la ICP.

Las normas actuales de la American Heart Association, del American College of Cardiology y de la European Society of Cardiology recomiendan el uso de los inhibidores de la Gp IIb/IIIa con evidencia clase I en pacientes con SCA sometidos a una intervención invasiva, tanto como el uso de rutina en el período previo a la angiografía en todos los casos, o en forma selectiva en el laboratorio de cateterismo en aquellos que serán sometidos a ICP. Aún no se sabe si la reducción en las complicaciones por hemorragias por la administración selectiva (sólo durante la ICP) de inhibidores de la Gp IIb/IIIa es suficiente para responder al incremento potencial de los eventos isquémicos adversos, producidos al no tratar en forma rutinaria a todos los pacientes (antes de la angiografía).

Este estudio aleatorizado, a ciego, abierto, multicéntrico y a gran escala (Acute Catheterization and Urgent Intervention Triage Strategy [ACUITY] Timing) examinó el tiempo y el uso estratégico de los inhibidores de la Gp IIb/IIIa en pacientes con SCA de riesgo moderado a alto, en una estrategia temprana de tratamiento invasivo.

Métodos

Población. Los pacientes debían ser mayores de 18 años y presentar síntomas de angina inestable de 10 minutos o más de duración dentro de las 24 horas precedentes y cumplir con 1 o más de los criterios siguientes: nuevo infradesnivel del ST o elevación transitoria de 1 mm o más, elevación de la creatinquinasa-MB o troponina 1 o T, enfermedad arterial coronaria conocida y criterios TIMI (trombosis en infarto de miocardio) positivos de riesgo para angina inestable. Se permitió la incorporación de sujetos que recibían eptifibatide o tirofiban antes de la aleatorización si las drogas podían interrumpirse por lo menos 4 horas antes de la angiografía en aquellos asignados para el uso selectivo de los inhibidores de la Gp IIb/IIIa.

Aleatorización y protocolo de estudio. Debido a que el estudio ACUITY fue diseñado para evaluar, además, la eficacia de bivalirudina, los pacientes también fueron asignados a 1 de 3 regímenes antitrombóticos antes de la angiografía: heparina (no fraccionada o enoxaparina) más inhibidores de la Gp IIb/IIIa, bivalirudina más inhibidores de la Gp IIb/IIIa o bivalirudina sola. Los sujetos de los 2 primeros grupos fueron nuevamente aleatorizados para recibir inhibidores de la Gp IIb/IIIa como rutina, inmediatamente luego de la aleatorización, en comparación con éstos en forma selectiva en aquellos sometidos a ICP en el laboratorio de cateterismo. Según las recomendaciones vigentes, se permitió el uso de eptifibatide (un bolo de 180 µg/kg más 2 µg/kg por minuto de infusión) y tirofiban (0.4 µg/kg por minuto de infusión por 30 minutos, seguido por 0.1 µg/kg por minuto de infusión) para el uso rutinario y se continuó con la infusión continua durante la angioplastia y, después, durante 12 a 18 horas. La infusión fue interrumpida en pacientes sometidos a cirugía (CBC) o tratamiento médico, aunque ésta podía mantenerse si se indicaba clínicamente.

En pacientes con SCA no tratados en forma rutinaria, el eptifibatide o el abciximab fueron recomendados inicialmente en el laboratorio de cateterismo inmediatamente antes de la ICP. Por lo tanto, para los sujetos asignados al uso selectivo de inhibidores de la Gp IIb/IIIa, el investigador optó por eptifibatide (un bolo de 180 µg/kg más 2 µg/kg por minuto de infusión con un segundo bolo administrado en 10 minutos) o abciximab (un bolo de 0.25 mg/kg más 0.125 µg/kg por minuto de infusión, con un máximo de 10 µg/min); se comenzó a los 5 a 10 minutos previos al inflado del primer balón y se continuó durante 12 horas (abciximab) o por 12 a 18 horas (eptifibatide) posteriores.

La angiografía se realizó en todos los pacientes dentro de las 72 horas luego de la aleatorización. Se administró aspirina durante la hospitalización en dosis de 300 a 325 mg por vía oral o 250 a 500 mg por vía intravenosa, y fue prescrita en dosis de 75 a 325 mg/día en forma indefinida luego del alta.

La dosis inicial y el tiempo de tratamiento con clopidogrel dependieron del criterio del investigador, aunque la dosis de carga ≥ 300 mg se requirió en todos los casos, no más de 2 horas luego de la ICP. En todos los pacientes con enfermedad coronaria, la administración de este agente se recomendó por 1 año.

Puntos finales clínicos y métodos estadísticos. Los puntos finales fueron evaluados a los 30 días. Luego de ese período, el punto final principal fue la isquemia compuesta (muerte por cualquier causa, IM o revascularización no planeada por isquemia). Los puntos finales secundarios mayores incluyeron hemorragias (no relacionadas con la cirugía [CBC]) y la evolución clínica (isquemia compuesta o hemorragias mayores). Se definió a las hemorragias mayores como la aparición, dentro de los 30 días, de hemorragia intracraneal o intraocular, el requerimiento de una intervención para acceder al sitio de la hemorragia, hematoma ≥ 5 cm de diámetro, reducción en la hemoglobina ≥ 4 g/dl sin un foco de hemorragia o ≥ 3 g/dl con éste, reoperación por hemorragia o transfusión de hemoderivados.

La hipótesis principal del ensayo ACUITY Timing fue que, en comparación con el uso de rutina de los inhibidores de la Gp IIb/IIIa (grupo control), su empleo selectivo puede resultar en una tasa de isquemia compuesta no inferior a 30 días. Con 4 600 pacientes en cada grupo y una tasa anticipada de isquemia compuesta del 5.9% en el grupo de uso rutinario, el ensayo tuvo un poder del 85% para demostrar la no inferioridad de la estrategia selectiva si las tasas de isquemia compuesta fueran iguales en ambos grupos.

Resultados

Pacientes, procedimientos y uso de la medicación

Entre el 23 de agosto de 2003 y 5 de diciembre de 2005 fueron incorporados 9 207 pacientes con SCA de 450 centros de 17 países y aleatorizados para recibir inhibidores de la Gp IIb/IIIa como rutina (n = 4 605) o en forma selectiva (n = 4 602). El seguimiento a 30 días se completó en 9 167 sujetos (99.6%). Las características de base fueron similares entre los grupos. El IM sin elevación del ST estuvo presente en el 59% de los casos, mientras que el 41% presentó angina inestable. Se realizó angiografía durante la internación en el 99% de los pacientes a una media de 19.6 horas posteriores a la admisión. Luego, el tratamiento incluyó ICP, CBC y tratamiento médico en el 56.2%, 11.4% y 32.4% de los pacientes, respectivamente. Se emplearon stents en el 92.9% de los sujetos sometidos a ICP; el 64.9% de éstos recibió stents con droga. El 98.3% recibió inhibidores de la Gp IIb/IIIa como rutina, en comparación con el 55.7%, que tratados en forma selectiva y durante más tiempo (media: 18.3 vs. 13.1 horas; p < 0.01). Los pacientes asignados al uso rutinario de estos agentes recibieron tanto eptifibatide como tirofiban (ratio aproximado: 1.9:1); se comenzó a los 35 minutos luego de la aleatorización y fueron administrados por infusión por una media de 4 horas antes de la ICP. Por el contrario, los sujetos asignados a uso selectivo de los inhibidores de la Gp IIb/IIIa fueron tratados con eptifibatide o abciximab (ratio aproximado: 1.7:1), comenzando inmediatamente antes de la ICP (cerca de 3.9 horas más tarde que el inicio del empleo de estos inhibidores en el grupo de rutina).

Evolución clínica

A los 30 días, apareció isquemia compuesta en el 7.9% de los pacientes asignados a recibir inhibidores de la Gp IIb/IIIa en forma selectiva en comparación con el 7.1% de aquellos tratados con estos agentes de rutina (p = 0.044 para no inferioridad y p = 0.13 para superioridad). Estos resultados son consistentes con un incremento de hasta el 29% en la tasa de eventos isquémicos compuestos en el grupo que recibió inhibidores de la Gp en forma selectiva; por lo tanto, el criterio de no inferioridad no se cumplió. Al considerar los componentes de la isquemia compuesta, los autores señalan que los pacientes que recibieron inhibidores de la Gp de rutina requirieron de menos procedimientos de revascularización no planeados, sin diferencias significativas en las tasas de mortalidad o IM. La administración selectiva de inhibidores de la Gp resultó, en comparación con la otra estrategia de rutina, en menos eventos de hemorragia. La tasa de evolución clínica a los 30 días (isquemia compuesta y hemorragia mayor) fue similar entre ambas estrategias. Los resultados no dependieron del agente antitrombótico utilizado y fueron consistentes con los subgrupos preespecificados, con los pacientes tratados con ICP o los que tuvieron mayor retraso para esta intervención. No hubo diferencias significativas entre los 2 grupos aleatorizados en la tasa compuesta de muerte o IM a los 30 días.

Entre los sujetos con más de 24 horas de demora para la ICP desde la aleatorización (duración media: 41.6 horas), asignados para el uso selectivo o de rutina de los inhibidores de la Gp IIb/IIIa, no se observaron diferencias significativas a los 30 días en la tasa de isquemia compuesta (10.7% vs. 10%), hemorragia mayor (8.1% vs. 9.1%) o evolución clínica total (17.1% vs. 16.7%, respectivamente).

Impacto relativo de la isquemia y hemorragia mayor

Entre los pacientes que presentaron cualquier complicación isquémica (IM o revascularización no planeada), dentro de los 30 días, la mortalidad fue del 5.4% (32/590) en comparación con 1.2% (100/8.617) de aquellos que no las presentaron (p < 0.001 para superioridad). Entre los sujetos que tuvieron un IM dentro de los 30 días, la tasa de mortalidad fue del 6.6% (30/456) en comparación con 1.2% (102/8.751) de aquellos que no lo presentaron (p < 0.001 para superioridad).

Por el contrario, entre los participantes que tuvieron hemorragias mayores no relacionadas con la CBC, la tasa de mortalidad fue del 7.3% (37/505) en comparación con el 1.1% (95/8.702) de aquellos sin eventos hemorrágicos mayores (p < 0.001 para superioridad). El impacto relativo de la isquemia y la hemorragia mayor sobre la mortalidad a los 30 días fue similar en ambos grupos de tratamiento.

Comentarios

Los hallazgos principales de este estudio multicéntrico y aleatorizado, que examinó la estrategia farmacológica en pacientes con SCA de moderado a alto riesgo en tratamiento invasivo, fueron los siguientes: por un lado, aunque no se observaron diferencias significativas en los eventos isquémicos entre los grupos que emplearon inhibidores de la Gp IIb/IIIa en forma selectiva o rutinaria, sí se verificó un incremento relativo de hasta el 29% en los eventos isquémicos compuestos en el grupo de uso selectivo; y, por el otro, el uso selectivo de los inhibidores de la Gp, en comparación con el empleo de rutina, redujo de manera sustancial las hemorragias menores, mayores y las transfusiones de sangre.

Inhibición de rutina y selectiva de la Gp IIb/IIIa

El agregado de inhibidores de la Gp IIb/IIIa a la heparina no fraccionada reduce la tasa de eventos isquémicos adversos en pacientes con SCA que reciben una estrategia de tratamiento invasivo, en especial en aquellos que serán sometidos a ICP. La decisión de la inhibición de la Gp como rutina a todo paciente antes de la angiografía, o en forma selectiva en el laboratorio de cateterización luego de la angiografía en aquellos que serán sometidos a una ICP, se complica aún más cuando es sabido que los inhibidores de la Gp incrementan la tasa de hemorragias menores y mayores en el SCA y la ICP con el uso rutinario, debido a la mayor frecuencia y mayor duración de uso. Como los eventos hemorrágicos adversos y las transfusiones de sangre se asocian de manera independiente con mortalidad temprana y tardía, la cuestión a responder en el estudio ACUITY Timing fue si frente a un paciente que se presenta en el departamento de emergencia con SCA de riesgo moderado a grave, en quien se planea una estrategia invasiva con un régimen basado en la inhibición de la Gp IIb/IIIa, esta inhibición se comienza en forma inmediata de rutina o su uso debe diferirse selectivamente luego de la arteriografía coronaria a los pacientes que serán sometidos a ICP.

En el presente estudio, el uso selectivo de los inhibidores de la Gp IIb/IIIa, en comparación con el empleo de rutina, en pacientes con SCA de moderado a alto riesgo frente a una estrategia de tratamiento invasivo, resultó en un incremento numérico en la tasa de isquemia compuesta, no significativo en el aspecto estadístico, aunque no se demostró la no inferioridad dentro de un margen relativo del 25%. Con un 95% de confianza, el uso selectivo de los inhibidores de la Gp se asoció con riesgo relativo de isquemia compuesta del 3% a 29% en comparación con el uso de rutina (del 0.3% a 1.9%).

Este ensayo a gran escala no mostró diferencias significativas en las tasas de mortalidad o IM entre los 2 grupos y la menor tasa de isquemia compuesta en el grupo de uso de rutina de los inhibidores de la Gp se atribuyó a la menor cantidad de episodios de isquemia recurrente que necesitó revascularización repetida luego del alta hospitalaria.

La inhibición de la Gp en el laboratorio de cateterismo, aplicada en forma selectiva en pacientes que serán sometidos a ICP, resultó en una menor tasa de hemorragias mayores y menores y de transfusiones de sangre. Estos hallazgos se explican debido a que menos pacientes fueron expuestos a la inhibición de la Gp (55.7% vs. 98.3%), a una menor duración en tiempo (13.1 vs. 18.3 horas) y también a un menor acceso femoral durante la inhibición plaquetaria intensiva. Estos beneficios del uso selectivo de los inhibidores de la Gp son compensados con el incremento de los eventos isquémicos, con un porcentaje del 7.1% en el grupo de uso de rutina vs. 9% en el grupo de uso selectivo. Sin embargo, la aparición de hemorragia mayor se asoció con mayor riesgo de muerte dentro de los 30 días, como también se observó con el IM o cualquier complicación isquémica (6.71 vs. 5.64 vs. 4.67 veces, respectivamente).

En el presente estudio, la evaluación clínica total (isquemia compuesta y hemorragia mayor) se presentó con frecuencia similar en pacientes que recibieron inhibidores de la Gp IIb/IIIa de rutina o en forma selectiva. Por último, la única diferencia significativa en la evolución isquémica entre los 2 grupos fue un leve incremento en la revascularización no planeada, sin diferencias en la tasa de IM o de mortalidad. De este modo, señalan los autores, ambas estrategias son clínicamente aceptables.

Análisis de los subgrupos

Los resultados del uso de rutina o selectivo de los inhibidores de la Gp IIb/IIIa, en relación con los puntos finales analizados, fueron independientes de los múltiples subgrupos preespecificados, con la excepción de los pacientes sin desviación basal del segmento ST, en los que el uso de rutina de los inhibidores de la Gp se asoció con menos isquemia compuesta a los 30 días (con el hallazgo opuesto en sujetos con desviación basal del segmento ST). Sin embargo, no se observó otra interacción en pacientes de alto riesgo, incluso aquellos con biomarcadores cardíacos normales y alto score TIMI.

Limitaciones del estudio

Según los investigadores, merece un comentario la duración de la administración de los inhibidores de la Gp IIb/IIIa antes de la ICP en el grupo que recibió estos agentes de rutina. Aunque la duración de la inhibición fue relativamente breve (media: 4 horas; intermedia: 14.7 horas), el tiempo medio desde la admisión hospitalaria hasta el momento de la angiografía fue similar a otros estudios a gran escala, pero el tiempo medio desde la admisión hospitalaria hasta el momento de la aleatorización fue menor al del estudio SYNERGY (6 vs. 10 horas, respectivamente). Los resultados del presente ensayo fueron consistentes en el subgrupo de más de 24 horas de retraso desde la aletorización al momento de practicar la ICP, en los que la duración media del uso de los inhibidores de la Gp IIb/IIIa de rutina, antes de la ICP, fue de 41 horas. Aún no se sabe si el uso prolongado de rutina de los inhibidores de la Gp, antes de la angiografía, podría resultar en un equilibrio diferente entre los eventos isquémicos y la hemorragia. Los autores señalan que se observó alta adhesión a la medicación evaluada.

Por último, los resultados de un seguimiento a largo plazo de todas las variables clínicas durante 1 año pueden proveer nuevos conocimientos sobre los riesgos y beneficios del uso de los inhibidores de la Gp IIb/IIIa evaluados en este estudio.

Conclusiones y consecuencias clínicas

La optimización de los resultados para los pacientes con SCA de moderado a alto riesgo requiere de las ventajas de la revascularización temprana y la importancia de seleccionar un régimen farmacológico que pueda suprimir la isquemia al minimizar las complicaciones hemorrágicas iatrogénicas.

Al suspender el uso de rutina de los inhibidores de la Gp IIb/IIIa para su utilización selectiva en el laboratorio de hemodinamia, sólo en pacientes que serán sometidos a una ICP, resulta en el incremento numérico de la isquemia compuesta que, aunque no fue estadísticamente significativa, tampoco cumplió con el criterio de no inferioridad; esto fue compensado por la reducción sustancial en las hemorragias mayores y menores y las transfusiones de sangre. De acuerdo con los datos emergentes y el conocimiento de la importancia de los eventos isquémicos y hemorrágicos, los médicos clínicos deben evaluar cuidadosamente los riesgos y beneficios de las estrategias farmacológicas, en forma individual.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología