Detallan el Papel del Bromuro de Tiotropio en la Terapia de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica

• AUTOR : Keating G
• TITULO ORIGINAL : Tiotropium Bromide Inhalation Powder: A Review of Its Use in the Managemtn of Chronic Obstructive Pulmonary Disease
• CITA : Drugs 72(2):273-300, 2012
• MICRO : El bromuro de tiotropio, en formulación como polvo para inhalación, es un broncodilatador anticolinérgico de acción prolongada, de eficacia y tolerabilidad demostradas, que se indica como terapia de mantenimiento en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Introducción

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se caracteriza por obstrucción al flujo aéreo, causada por bronquiolitis obstructiva y enfisema. La EPOC es una afección progresiva, en especial en pacientes con exposición continuada a agentes nocivos, entre los que sobresale el tabaquismo. Se advierte que la EPOC es una de las principales causas de morbimortalidad a nivel mundial, con altos costos asociados económicos y sociales.

Se reconocen receptores muscarínicos (M1, M2 y M3) en la vía aérea de los seres humanos. En virtud de la participación de estos receptores en la broncoconstricción colinérgica y la secreción de moco, se considera que los fármacos con actividad anticolinérgica representan un abordaje racional para mejorar el espasmo bronquial en los individuos con EPOC. El bromuro de tiotropio es un broncodilatador de acción prolongada que se indica en sujetos con EPOC. En esta revisión se presenta información sobre la eficacia clínica y la tolerabilidad de la formulación de bromuro de tiotropio en polvo para inhalación.

Farmacodinamia

El bromuro de tiotropio presenta una estructura de amonio cuaternario y se vincula con un efecto antagonista potente, prolongado y específico de los receptores muscarínicos, con alta afinidad por los receptores M1, M2 y M3, con predominio selectivo por M1 y M3. Los efectos broncodilatadores se atribuyen en especial a su acción tópica cuando el fármaco se administra por vía inhalada, ya que la concentración plasmática máxima obtenida no parece inducir ocupación de los receptores con efectos funcionales.

Se ha señalado que el bromuro de tiotropio mejora la función pulmonar en pacientes con EPOC, con incremento del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) dentro de los 30 minutos de la inhalación de 18 µg. Este efecto broncodilatador es independiente del horario de la administración y se vincula con la mejora de la hiperinsuflación pulmonar estática o dinámica, así como con optimización de la tolerancia al ejercicio y de las alteraciones de la pequeña vía aérea.

Se postula la presencia de otros efectos asociados del bromuro de tiotropio en los pacientes con EPOC, entre los que se cita su potencial actividad antiinflamatoria local.

Farmacocinética

Tras la administración inhalada, se señala que la fracción de la dosis que llega a los pulmones resulta altamente biodisponible. Como contrapartida, el fármaco se absorbe en escasa proporción en el tubo digestivo, con una biodisponibilidad del 2% al 3%. Las concentraciones plasmáticas de bromuro de tiotropio son insuficientes para explicar su prolongada duración de acción. No se requieren ajustes en la dosificación en sujetos con ancianos o en los pacientes con deterioro de la función renal o hepática, aunque se recomienda la vigilancia de aparición de efectos anticolinérgicos en individuos con insuficiencia renal grave. No se reconocen interacciones medicamentosas con los broncodilatadores simpaticomiméticos de acción corta o prolongada, así como con las metilxantinas y con los corticoides inhalatorios o sistémicos.

Eficacia clínica

Los beneficios clínicos del tratamiento con bromuro de tiotropio en los pacientes con EPOC han sido definidos en ensayos clínicos. En relación con la función pulmonar, se ha demostrado en estudios controlados que el bromuro de tiotropio se asocia con una optimización del VEF1 superior a la informada para el placebo, en el marco de una duración de acción no menor de 24 h, lo que permite el uso de una única dosis diaria. Estos beneficios parecen sostenerse en el tiempo, sin signos de tolerancia al tratamiento. Asimismo, la respuesta en términos del VEF1 resultó mayor que la obtenida con el salmeterol en algunos estudios clínicos. Se advierte que productos como el indacaterol, de duración de acción más prolongada que el formoterol o el salmeterol, ha resultado no inferior al bromuro de tiotropio en relación con la mejora del VEF1. Se destaca que el bromuro de tiotropio mejora la función pulmonar en forma más acentuada que otros anticolinérgicos, como el bromuro de ipratropio.

Por otra parte, no se dispone de datos que permiten fundamentar que los tratamientos farmacológicos puedan modificar la declinación de la función pulmonar a largo plazo en los pacientes con EPOC. En coincidencia con esta información, en el estudio Understanding Potential Long-Term Impacts on Function with Tiothropium (UPLIFT) no se demostró una reducción en la declinación anual del VEF1 en individuos tratados con bromuro de tiotropio. Sin embargo, se confirmó que la función pulmonar era significativamente mejor en los participantes tratados con este fármaco, en comparación con aquellos que recibieron placebo. Del mismo modo, la tasa de declinación del VEF1 después de la administración de broncodilatadores resultó significativamente menor en los individuos medicados con bromuro de tiotropio, en relación con aquellos que recibieron placebo.

En otro orden, se advierte que los pacientes con EPOC describen mayor interés en síntomas como la disnea o las exacerbaciones de la enfermedad. En este contexto, la disnea representa la manifestación clínica más vinculada con limitaciones en las actividades cotidianas, así como la motivación más relevante que desencadena la intervención médica. Además, las exacerbaciones de la EPOC se correlacionan con morbilidad, mortalidad y deterioro de la calidad de vida relacionada con la salud. En distintos ensayos clínicos de adecuado diseño metodológico, se ha descrito que la terapia con bromuro de tiotropio se asocia con prevención de las exacerbaciones de la EPOC. En el estudio Investigating New Standard for Prophylaxis in Reducing Exacerbations (INSPIRE), la tasa de estas complicaciones fue similar entre los individuos que emplearon bromuro de tiotropio o la asociación de salmeterol y fluticasona. No obstante, se verificó un elevado índice de interrupción precoz de la terapia en ese ensayo clínico, con predominio en el grupo de tratamiento con bromuro de tiotropio.

En este sentido, la combinación de broncodilatadores con distintos mecanismos de acción se postula como un abordaje racional de los pacientes con EPOC. En ensayos clínicos, se ha comprobado que la terapia combinada con bromuro de tiotropio y formoterol, en asociación con corticoides inhalatorios o sin ellos, se vinculaba con una optimización significativamente superior de la función pulmonar, en comparación con la monoterapia con bromuro de tiotropio. Aunque la adición de salmeterol y fluticasona al tratamiento con bromuro de tiotropio no pareció mejorar la tasa de exacerbaciones de la EPOC en protocolos clínicos, se verificaron cambios favorables en la calidad de vida relacionada con la salud, así como en la función pulmonar.

Tolerabilidad

El bromuro de tiotropio constituye un tratamiento generalmente bien tolerado en los pacientes con EPOC. La escasa absorción digestiva del fármaco reduce la posibilidad de efectos adversos sistémicos. Sin embargo, se ha señalado que los anticolinérgicos inhalatorios podrían relacionarse con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares, aunque se admite que los análisis disponibles presentan limitaciones metodológicas. Asimismo, en el estudio UPLIFT no se reconocieron diferencias significativas con el placebo en el riesgo de accidente cerebrovascular, mientras que la probabilidad de eventos cardíacos graves fue significativamente menor entre los pacientes que recibieron bromuro de tiotropio. Del mismo modo, se informó una reducción de la mortalidad de causa cardiovascular en los enfermos tratados con este fármaco.

En este contexto, en un análisis de los datos combinados de estudios se informó una reducción significativa de las tasas de mortalidad de causa cardiovascular en los pacientes con EPOC que recibieron bromuro de tiotropio. No obstante, en un metanálisis de 19 ensayos clínicos no se demostraron diferencias significativas entre los pacientes que empelaron este fármaco y los integrantes de los grupos de control. Se advierte que los ensayos clínicos en los cuales se evaluó la terapia con bromuro de tiotropio en pacientes con EPOC no incluyeron sujetos con otras comorbilidades significativas, por lo cual se admite la necesidad de más datos en individuos con elevado riesgo cardiovascular.

Se acota que, en modelos farmacoeconómicos, se postula que el bromuro de tiotropio representa una alternativa rentable de tratamiento en los pacientes con EPOC.

Dosis y administración

El bromuro de tiotropio está indicado para el tratamiento broncodilatador de mantenimiento en pacientes con EPOC, con la administración de una única dosis diaria de 18 µg por vía inhalatoria. La eficacia y la seguridad no han sido definidas en pacientes pediátricos.

Conclusiones

El bromuro de tiotropio, en formulación como polvo para inhalación, es un anticolinérgico de acción prolongada de eficacia demostrada como broncodilatador de mantenimiento en los pacientes con EPOC, con adecuada tolerabilidad y sin incremento del riesgo de eventos cardiovasculares o de mortalidad.

Ref : NEUMO, CLMED.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Neumonología