Detallan los Descubrimientos sobre los Diversos Agentes Antipalúdicos Basados en Quinolinas

• AUTOR : Bawa S, Kumar S, Drabu S, Kumar R
• TITULO ORIGINAL : Structural Modifications of Quinoline-Based Antimalarial Agents: Recent Developments
• CITA : Journal of Pharmacy and BioAllied Sciences 2(2):64-71, Abr 2010
• MICRO : Se presenta una revisión con respecto a las sustancias antipalúdicas con núcleos quinolínicos, tanto en el mercado como en investigación.

Introducción

La malaria o paludismo es una enfermedad causada por parásitos del género Plasmodium, de los cuales el más virulento para los seres humanos es P. falciparum. La Organización Mundial de la Salud calcula que anualmente se producen entre 300 y 500 millones de casos de malaria en el mundo. Las muertes anuales oscilan entre 1 y 3 millones, y afectan principalmente a los niños menores de 5 años.

Uno de los mayores factores que permite que la malaria siga siendo una enfermedad grave es la creciente resistencia de los parásitos a los agentes antipalúdicos. Desde hace tiempo se utilizan los compuestos con quinolina para tratar esta entidad. El primero en aparecer fue la quinina. Las modificaciones sistemáticas de la quinina llevaron a la creación de la cloroquina (CQ), una 4-aminoquinolina que pasó a ser el fármaco de primera elección. Cuando aparecieron cepas resistentes a la cloroquina (CQR), se generaron nuevos compuestos, como la mefloquina y otros. Estas moléculas contienen el núcleo de la CQ (7-cloroquinolina), pero varían en la longitud y la composición de su cadena lateral básica de aminas.

En los programas de diseño de fármacos se intenta encontrar moléculas nuevas que contengan las estructuras críticas esenciales presentes en las moléculas biológicamente activas existentes para que ejerzan su efecto farmacológico. En esta revisión, los autores describen los descubrimientos e investigaciones actualmente en proceso con respecto a las sustancias antipalúdicas con núcleos quinolínicos.

Chalconas quinolínicas

La primer chalcona que demostró actividad antipalúdica fue la licochalcona A1. Más tarde se observó que podían obtenerse buenos resultados con las chalconas alcoxiladas con anillos polares B, especialmente las que tenían anillos quinolínicos. A partir de este descubrimiento, se han creado diversos derivados de chalconas con quinolina, que podrían ser eficaces para el tratamiento de la malaria.

Derivados bisquinolínicos

La piperaquina, creada en 1960, fue la primera droga antipalúdica en contener bisquinolina. Fue utilizada intensamente como estrategia profiláctica y terapéutica para la malaria. Al aparecer cepas de Plasmodium resistentes a este fármaco en la década de 1980, dejó de utilizarse. Sin embargo, en la actualidad muchos laboratorios están investigando el potencial antipalúdico de las sustancias que contienen bisquinolina. Se creó una molécula que contiene dos unidades de 4-(4-dietilamino-1-metilbutil) aminoquinolina unidas en la posición 2- por una cadena (CH2)n. Sus efectos in vitro fueron similares a los de la CQ, e incluso mayores sobre las cepas CQR, y levemente superiores a los efectos de la mefloquina.

Además, algunos derivados de la bisquinolina fueron probados in vitro con respecto a la formación de metahemoglobina (mHb) y a su actividad de mHb reductasa. Los resultados prometen un buen efecto antipalúdico.

Análogos de la CQ

La CQ fue descubierta en 1934, pero fue ignorada por más de una década por considerarse muy tóxica para los seres humanos. Durante la Segunda Guerra Mundial, el gobierno de Estados Unidos auspició múltiples ensayos clínicos en busca de drogas antipalúdicas. Se observó que la CQ tenía un alto valor terapéutico, y fue insertada en el mercado en 1947. Más tarde aparecieron cepas de Plasmodium CQR, y a partir de allí se iniciaron numerosas investigaciones para buscar fármacos antimaláricos basados en ella.

La incorporación de un sistema de anillos de isoquinuclidina constituye un formato semirrígido de la piperidina y, si son correctamente sustituidos, sirven como armazón para los análogos rígidos de las etanolaminas y propanolaminas biológicamente activas. Algunos de estos análogos mostraron una actividad potente frente a cepas CQR y cepas sensibles a la CQ (CQS).

De manera similar, los análogos de la CQ que contienen fracciones guanil y tetrametilguanil forman complejos fuertes con la hematina e inhiben la formación de beta-hematina in vitro, lo cual sugiere que actúan sobre la polimerización del grupo hemo.

Por otra parte, se sintetizaron derivados de la CQ con cadenas laterales modificadas, que probaron tener una actividad antipalúdica poderosa. La base de estas investigaciones fue el descubrimiento de que la incorporación de fracciones intermoleculares ligadoras de hidrógeno a la cadena lateral de las 4-aminoquinolinas aumentaba la actividad contra las cepas CQR de P. falciparum. Se generaron compuestos con cuatro ligandos alquilo diferentes y diversas sustituciones aromáticas con capacidad de aceptar enlaces de hidrógeno, que demostraron un efecto potente sobre las cepas CQR. En particular, una serie de sustancias que contienen variantes de la fracción alfa-aminocresol alcanzaron valores de concentración inhibitoria 50 (CI50) más potentes que 5 nM contra la cepa CQR W2.

Otro grupo de científicos consideró la posibilidad de crear moléculas híbridas con farmacóforos similares al clotrimazol con un grupo poliarilmetilo. Estas sustancias interactúan selectivamente con el grupo hemo libre e interfieren en el metabolismo de dicho grupo en Plasmodium. Los expertos están probando crear moléculas bioactivas mediante la combinación de dos farmacóforos en una matriz simple con un efecto sinérgico. Algunos de estos derivados han logrado una CI mínima de entre 0.05 y 0.11 µM, y una actividad varias veces mayor que la de la CQ, in vitro.

Otro grupo de sustancias en investigación son los análogos de la CQ con incorporación de piperazina, que han demostrado una actividad antipalúdica mucho más potente que la CQ.

Análogos de la amodiaquina

La amodiaquina (AQ) es una 4-aminoquinolina estructuralmente relacionada con la CQ, cuya cadena N,N-dietil-pentano-1,4-diamina se reemplazó por 2-[(dietilamino)metil]fenol, y resultó ser más eficaz que la CQ para el tratamiento de la malaria. No obstante, su uso fue restringió debido a su hepatotoxicidad y su capacidad de producir agranulocitosis. Más tarde se descubrió un regioisómero en el cual se intercambian las posiciones de los grupos del anillo de hidroxilanilina, que presenta menor toxicidad hepática. A medida que avanzaron las investigaciones, se dio con la N-t-butil-isoquina, que actualmente está a punto de probarse como antipalúdico en ensayos clínicos.

Por otra parte, otros científicos intentaron reemplazar la tebuquina y la isoquina con otros núcleos aromáticos, e informaron que muchos compuestos con análogos pirrólicos presentan una importante actividad contra cepas CQS y CQR.

Se han sintetizado análogos de la AQ en los cuales el grupo fenólico fue modificado o desplazado. Entre ellos, los nuevos derivados amino mostraron el mayor índice de selectividad hacia la cepa más CQR, y fueron activos en ratones infectados con P. berghei.

Análogos de las 8-aminoquinolinas

El grupo de las 8-aminoquinolinas está compuesto por tres drogas. La pamaquina ya no se utiliza. La primaquina es parte del tratamiento de rutina contra la malaria por P. ovale y P. vivax. La tafenoquina se encuentra en fase III de los ensayos clínicos y aún no se encuentra disponible en el mercado.

La actividad antipalúdica de estas sustancias es muy poderosa. El compuesto más eficaz fue el N¹-[4-(5-butoxi-4-etil-6-metoxi-8-quinolamino)pentil]-(2S)-2,6-diaminohexanamida, que demostró tener efecto curativo para P. berghei en dosis de 5 mg/kg. Paralelamente, el compuesto con mayor actividad sobre la cepa multirresistente de P. yoelii nigeriensis en ratones fue el N¹-[4-(4-etil-5-hexoxi-6-metoxi-8-quinolamino)pentil]-(2S)-2,6-diaminohexanamida, con una actividad curativa a partir de los 50 mg/kg.

Los derivados imidazolidina-4-ona de la primaquina son unos novedosos fármacos que bloquean la transmisión de la malaria. Los expertos han creado productos con efecto estérico para interrumpir la vía metabólica del anillo de quinolina de la primaquina. En estas sustancias, la posición C-2 está bloqueada con un grupo alquilo voluminoso y estable [R = C(CH₃)₃]. Su eficacia in vivo sobre P. berghei fue destacable, y resultaron ser muy potentes contra las cepas multirresistentes de P. yoelii nigeriensis. Además, carecen completamente de toxicidad sobre la hemoglobina.

Análogos que combinan la acridina con la quinolina

La quinacrina es un antiprotozoario basado en la acridina, que se utiliza para el tratamiento de la malaria y de otras infecciones por parásitos. Los investigadores notaron que se necesitaban dos cargas positivas además de los sustituyentes 6-cloro y 2-metoxi en el anillo de acridina para que la actividad antipalúdica fuera significativa. Las sustancias que tienen estas características son capaces de inhibir el crecimiento de las cepas CQS con una CI₅₀ < 0.7 µM, es decir, similar a la de la CQ, pero con la ventaja de actuar sobre las cepas CQR con una CI₅₀ < 0.3 µM.

Por otra parte, se sintetizaron N2-acridinilhidrazonas y se observó una destacable eficacia antimalárica in vitro, especialmente contra las cepas CQR.

Análogos de la quinolina con ferroceno

En estas sustancias existe un núcleo ferrocénico (diciclopentadienil hierro) en diferentes ubicaciones dentro de la molécula. Sobre la base de estos compuestos se creó una nueva generación de agentes antipalúdicos que funcionan como drogas duales orgánicas y organometálicas. Los valores de CI50 y CI90 para la actividad antimalárica se encuentran entre los rangos nanomolares más bajos, aunque también presentan una alta citotoxicidad contra las células de mamíferos. Los científicos descubrieron que, si bien estos fármacos eran eficaces contra los parásitos, también realizaban uniones de alta afinidad con el ADN, lo que permitía pensar que serían útiles como drogas antineoplásicas más que antipalúdicas.

Por otra parte, se descubrió que los derivados de la ciprofloxacina con un núcleo ferrocénico son compuestos aquirales entre 10 y 100 veces más activos que la droga madre contra P. falciparum, tanto CQS como CQR. Actualmente constituyen una nueva familia de agentes antipalúdicos en desarrollo.

Especialidad: Bibliografía - Infectología