Detección Temprana del Riesgo de Síndrome de Ovarios Poliquísticos

• AUTOR : Rosenfield RL
• TITULO ORIGINAL : Identifying Children at Risk for Polycystic Ovary Syndrome
• CITA : Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 92(3):787-796, Mar 2007
• MICRO : En esta reseña se analizaron las pruebas que indican que los factores de riesgo para el síndrome de ovarios poliquísticos pueden reconocerse en la infancia.

Introducción

El síndrome de ovarios poliquísticos (SOP) o síndrome de Stein-Leventhal se vuelve sintomático durante la adolescencia y afecta al menos al 5% de las mujeres en edad reproductiva. Se trata de un síndrome heterogéneo de hiperandrogenismo crónico y oligoanovulación, con ovarios poliquísticos. En aproximadamente la mitad de los casos no se encuentran algunas de las características clásicas del síndrome de Stein-Leventhal, como irregularidad menstrual, hirsutismo, obesidad y ovarios poliquísticos. La amplia gama del trastorno incluye los casos atípicos de hiperandrogenemia con obesidad central y hallazgos de resistencia a la insulina en lugar de hirsutismo o anovulación. El origen del exceso de andrógenos suele deberse al hiperandrogenismo ovárico funcional (HOF) que se caracteriza por una hiperrespuesta de la 17-hidroxiprogesterona (17PROG) al estímulo gonadotrófico de la prueba con el agonista de la GnRH o con gonadotrofina coriónica humana y una supresión subnormal de la testosterona plasmática en la supresión suprarrenal por glucocorticoides. Con frecuencia se acompaña por hiperandrogenismo suprarrenal funcional caracterizado por una hiperrespuesta de la 17-hidroxipregnenolona o dehidroepiandrosterona (DHEA) a la adrenocorticotrofina (ACTH). En el SOP atípico, la única fuente del exceso de andrógenos puede ser el hiperandrogenismo suprarrenal. El defecto subyacente parece ser la desregulación constitutiva de las células esteroidogénicas y también puede presentarse una disfunción intrínseca de las células de la granulosa. La LH parece contribuir en el 50-75% de los casos, tal vez por la interferencia de los andrógenos en el efecto de retroalimentación negativa de la progesterona sobre la secreción de esta hormona. Sin embargo, en las adolescentes, existe la posibilidad de un mecanismo primario central para el exceso de LH. Las pruebas actuales indican que el SOP es consecuencia de factores hereditarios y no hereditarios. Las influencias poligénicas representan el 70% de la variancia en la patogenia. El síndrome parece transmitirse como un rasgo dominante, casi siempre asintomático, pero con frecuencia acompañado por el tipo de SOP subclínico de disfunción ovárica. La obesidad central y la resistencia a la insulina cumplen papeles importantes en su aparición. Entre los factores gestacionales, el SOP se asoció a niñas con peso elevado de nacimiento, hijas de madres con sobrepeso y puede surgir de la programación fetal por el exceso de andrógenos. En vista de las contribuciones congénitas al síndrome, pueden esperarse manifestaciones en la infancia. El objetivo de esta reseña fue analizar las pruebas que indican que los factores de riesgo para el SOP pueden reconocerse en la infancia.

La virilización congénita programa los hallazgos neuroendocrinos y metabólicos del SOP

El SOP es común en las mujeres con trastornos virilizantes congénitos. La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) y otros trastornos virilizantes congénitos parecen ser factores de riesgo significativos. El fracaso para corregir la hiperandrogenemia y normalizar los ciclos menstruales con la terapia de reemplazo con corticoides en la HSC sugiere el diagnóstico de SOP. Hace poco, se observó que la androgenización congénita interfiere en la retroalimentación negativa de la progesterona sobre la liberación de LH en ratones, ovejas y monos. El tratamiento prenatal de los fetos femeninos con HSC puede evitar la aparición de SOP, así como mejorar la anatomía genital.

Adrenarca y pubarca precoces

La adrenarca (pubertad adrenal) es el incremento madurativo en la producción suprarrenal de andrógenos y refleja el desarrollo de la zona reticular adrenocortical. El sulfato de DHEA (DHEA-S) es el marcador predominante de la adrenarca. Esta representa un cambio en el patrón de respuesta secretoria adrenocortical a la ACTH, caracterizado por un incremento desproporcionado en la respuesta de los intermediarios Δ5-esteroides (17-hidroxipregnenolona y DHEA) en comparaciσn con los Δ4-esteroides (17PROG y androstenediona) en presencia de respuestas estables de cortisol. El desarrollo de la zona reticularis (o reticular) requiere ACTH, pero sus determinantes no están dilucidados por completo. La adrenarca no se relaciona en forma directa con la maduración puberal del eje neuroendocrino-gonadotrófico-gonadal. La adiposidad puede cumplir un papel en su aparición y es probable que la leptina, la insulina y el factor de crecimiento similar a la insulina tipo I sean sus mediadores.

La pubarca (aparición del vello sexual) requiere niveles suprarrenales de andrógenos, pero no se produce hasta poco después del incremento de los estrógenos en la pubertad verdadera. La pubarca precoz se refiere a la pubarca aislada antes de los 8 años en las mujeres y de los 9 años en los varones y no se acompaña por otros signos de pubertad. La adrenarca precoz se aplica a la pubarca precoz inexplicada, con un patrón de esteroides plasmáticos indicativos de adrenarca (nivel de DHEA-S > 40 µg/dl, un nivel de DHEA en el límite superior y mínimo aumento de otros andrógenos). La respuesta de los esteroides plasmáticos a la ACTH refleja estos cambios, con aumentos sobre todo en la 17-hidroxipregnenolona y la DHEA.

La adrenarca exagerada es un tipo clínicamente extremo de adrenarca precoz que parece incrementar el riesgo de SOP en los niños. La adrenarca exagerada en la infancia puede ser la primera manifestación de la desregulación esteroidogénica, más que sólo una variante extrema de la adrenarca normal. Las pacientes con pubarca precoz parecen tener un 15-20% de riesgo de SOP. El riesgo parece ser relativamente alto en aquellas con adrenarca exagerada (indicada por DHEA-S 130-185 µg/dl, androstenediona > 75-99 ng/dl o 17-hidroxipregnenolona > 750 ng/dl pos ACTH) y relativamente bajo en aquellas con adrenarca precoz ordinaria (DHEA-S = 40-130 µg/dl) o pubarca precoz idiopática (DHEA-S < 40 µg/dl).

Los niños con bajo peso para la edad gestacional (BPEG) parecen tener mayor riesgo de adrenarca precoz y resistencia a la insulina, pero riesgo más bajo de pubarca precoz o SOP en la mayoría de las poblaciones estudiadas hasta la fecha. Además, se observó que las recién nacidas con alto peso de nacimiento cuyas madres tuvieron sobrepeso presentaron SOP.

Pubertad precoz

La pubertad precoz (antes de los 8 años en las mujeres) se debe a la activación temprana del eje normal hipotalámico-hipofisario-gonadal y es casi siempre de etiología desconocida, por lo cual se denomina pubertad precoz central (PPC) idiopática. Se asemeja al SOP en el aumento desproporcionado de la LH con respecto a la FSH. No se ha establecido una asociación clara entre la PPC típica y el SOP, aunque algunos datos sugieren que el SOP parece asociarse con la PPC atípica.

Obesidad prepuberal y peripuberal

La obesidad con resistencia a la insulina en la primera infancia parece ser un factor de riesgo de SOP. Los grados extremos de resistencia a la insulina están indicados por el síndrome seudo-Cushing o seudoacromegalia. La obesidad de difícil tratamiento con acantosis nigricans, el síndrome metabólico y el síndrome seudo-Cushing o seudoacromegalia en la primera infancia se identificaron como factores de riesgo prepuberales de SOP.

No se ha determinado si la obesidad peripuberal ordinaria predispone al SOP, pero las niñas con resistencia a la insulina manifestada por acantosis nigricans o síndrome metabólico, o con antecedentes familiares, pueden estar expuestas a mayor riesgo. Las niñas obesas prepuberales o en estadios iniciales de la pubertad pueden tener incrementos subclínicos, sutiles en los niveles de testosterona que se normalizan con la disminución de peso. El tejido adiposo es un sitio fundamental para la formación de la testosterona a partir de los precursores circulantes. Como el exceso de andrógenos inhibe la retroalimentación negativa de la progesterona en los adultos, se propuso que la hiperandrogenemia de la obesidad peripuberal puede provocar el aumento de la secreción de LH, con el incremento de la producción de andrógenos ováricos y la progresión a SOP en niñas susceptibles.

Anovulación fisiológica de la adolescencia (AFA)

La mitad de los ciclos menstruales son anovulatorios en los primeros 2 años posteriores a la menarca. Con frecuencia, el SOP puede estar cubierto por la anovulación fisiológica de la adolescencia (AFA). Aproximadamente la mitad de las niñas con AFA tienen un incremento, similar a lo observado en el SOP, de los niveles de LH y la frecuencia de pulsos de LH, con un aumento significativamente más alto de las concentraciones plasmáticas de testosterona. Una vez que los niveles de testosterona se elevan rara vez se normalizan. Existe alta probabilidad de SOP cuando los síntomas anovulatorios persisten durante más de 2 años. Si bien el aumento de los niveles plasmáticos de testosterona total o libre avala la presencia del hiperandrogenismo del SOP, su documentación puede ser difícil y, por lo general, requiere la determinación por parte de un laboratorio especializado.

La AFA se asemeja al SOP en otros aspectos. La pubertad normal se caracteriza por resistencia a la insulina e hiperinsulinemia compensatoria, que parece ser consecuencia del incremento transitorio puberal en la producción de GH. La resistencia a la insulina de la pubertad es similar al SOP en su grado y selectividad tisular. La insulina es sinérgica con las gonadotrofinas en promover el exceso de andrógenos ováricos, pero puede contribuir en alguna medida a la anovulación independientemente de la hipersecreción de andrógenos. Además, la AFA se asemeja al SOP en la anatomía de los ovarios. Desde el punto de vista histológico, el ovario adolescente normal semeja un ovario poliquístico. La combinación perimenárquica de alto número de folículos y estimulación gonadotrófica provoca un número mayor de folículos antrales grandes y un incremento del tamaño del ovario mayor que en otras etapas de la vida.

La prevalencia de ovarios poliquísticos es de aproximadamente el 10% en la población general de las niñas con ciclos menstruales regulares. La presencia de ovarios poliquísticos parece tener múltiples determinantes congénitos; hay indicios de una transmisión autosómica dominante ligada al síndrome metabólico paterno y correlaciones con el peso de nacimiento y la edad gestacional. Se informó que cerca del 8% de las adolescentes asintomáticas con ovarios poliquísticos tienen SOP subclínico y el 42% de aquellas con SOP subclínico muestran un tipo de disfunción ovárica con secreción excesiva de 17PROG en respuesta al estímulo con el agonista de la GnRH sin hiperandrogenemia. Se desconoce si este último subgrupo es heterocigoto para el gen del ovario poliquístico o tiene riesgo de presentar SOP sintomático luego. La evaluación del hiperandrogenismo en las pacientes con ovario poliquístico parece razonable, aunque la mayoría no tendrá el síndrome y el pronóstico se desconoce. El ovario poliquístico es poco común antes de la menarca y puede constituir un importante factor de riesgo.

Conclusión

La identificación de las niñas con riesgo de SOP parece posible en ciertas situaciones y puede evitar algunas de las complicaciones a largo plazo asociadas con el síndrome. Los trastornos virilizantes congénitos, el BPEG o el alto peso de nacimiento, la adrenarca precoz, especialmente la adrenarca exagerada; la pubertad precoz atípica, la obesidad de difícil tratamiento con acantosis nigricans, síndrome metabólico y síndrome seudo-Cushing o seudoacromegalia en la infancia temprana se identificaron como factores de riesgo prepuberales independientes para la aparición del SOP, el cual tiene un gran componente hereditario. Por ende, la presencia de SOP, ovarios poliquísticos, obesidad central, diabetes u otras características de la resistencia a la insulina en los padres debe alertar sobre la posibilidad de aparición del síndrome si la niña tiene otros factores de riesgo. Es necesaria la realización de más investigaciones sobre la valoración prepuberal del riesgo de SOP.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología - Ginecología