Determinación de la Eficacia y la Seguridad del Tratamiento con Hialuronato de Sodio Intraarticular en la Artrosis de Rodilla

• AUTOR : Altman RD, Moskowitz R
• TITULO ORIGINAL : Intraarticular Sodium Hyaluronate (Hyalgan®) in the Treatment of Patients with Osteoarthritis of the Knee: A Randomized Clinical Trial
• CITA : The Journal of Rheumatology 25(11):2203-2212, Nov 1998
• MICRO : La administración de 5 inyecciones semanales de hialuronato de sodio por vía intraarticular es muy bien tolerada; el tratamiento se asocia con mejoría sustancial del dolor al caminar y de la función articular. La eficacia es superior a la que se observa con placebo y similar a la que se logra con la terapia con naproxeno por vía oral.

Introducción

El ácido hialurónico (AH) representa una nueva opción terapéutica para los enfermos con artrosis de rodilla (AR). El AH es un polisacárido de la familia de los glucosaminoglucanos. Las moléculas de AH consisten en disacáridos de N-acetil glucosamina y ácido glucurónico. A pH fisiológico, el AH es una sal neutra. El AH se encuentra no sólo en el líquido sinovial, sino también en el humor acuoso y en la matriz extracelular del tejido cutáneo. En las articulaciones, es sintetizado por los condrocitos y las células sinoviales.

En los enfermos con artrosis, el peso molecular y la viscoelasticidad del AH del líquido sinovial disminuyen; en consecuencia, se produce daño articular. Los estudios in vitro con células sinoviales humanas de pacientes con artrosis mostraron que la administración exógena de AH estimula la síntesis endógena de AH, inhibe la liberación de ácido araquidónico y suprime la síntesis de prostaglandina E2 inducida por la interleuquina 1alfa. El AH también afecta la adhesión, la proliferación, la migración y la fagocitosis de los leucocitos y confiere protección contra el daño asociado con las especies reactivas de oxígeno.

En un modelo murino de dolor articular inducido por bradiquinina, la inyección de AH fue eficaz. El preparado comercial de AH consiste en hialuronato sódico altamente purificado, de 500 kDa a 730 kDa.

En el presente estudio aleatorizado, multicéntrico y de 26 semanas de duración, los autores compararon la eficacia clínica de la inyección intraarticular de AH, respecto de placebo y del tratamiento con naproxeno (un antiinflamatorio no esteroide [AINE]), administrado por vía oral, en enfermos con AR.

Pacientes y métodos

Fueron reclutados pacientes de 40 años o más con AR, según los criterios del American College of Rheumatology. Los enfermos presentaban dolor articular de un año o más de duración, dolor intenso al caminar (20 mm o más en la escala visual analógica [EVA] de 100 mm en la prueba de caminata de 50 pies [PC]), dolor de 20 mm o más en una o más de las secciones del Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC), dolor moderado o intenso en la escala categórica de 6 puntos y grado 2 o 3 de la clasificación radiológica de Kellgren-Lawrence.

El objetivo del estudio fue determinar la eficacia y la seguridad del AH a largo plazo, respecto del placebo y del naproxeno.

La primera inyección de naproxeno o placebo se realizó en la visita basal. Los pacientes asignados al tratamiento con AH recibieron 2 ml (20 mg) por vía intraarticular por semana, durante 5 semanas. En los enfermos con derrame articular, el líquido se aspiró antes de la inyección de AH. Estos enfermos también recibieron un comprimido con placebo por vía oral, dos veces por día, durante 26 semanas. En los enfermos asignados al grupo placebo se inyectaron 2 ml de solución salina, con el mismo esquema, también en combinación con placebo por vía oral. Los participantes del grupo de naproxeno fueron sometidos a tratamiento intraarticular simulado y recibieron 500 mg de naproxeno por vía oral, dos veces por día, durante 26 semanas.

Todos los enfermos pudieron utilizar hasta 4 000 mg por día de acetaminofeno como terapia analgésica de rescate. Sólo se permitió el uso de aspirina, en dosis de 650 mg diarios o más bajas, como antiagregante plaquetario. Las evaluaciones fueron realizadas por investigadores que desconocían el tratamiento asignado a cada enfermo.

La eficacia se evaluó al inicio (semana 0) y en forma semanal hasta la quinta semana. Los controles posteriores se efectuaron en las semanas 9, 12, 16, 21 y 26. El criterio principal de valoración fue el dolor al caminar en la PC, registrado en la EVA de 100 mm. El dolor en las 48 horas previas, el tiempo necesario para caminar la distancia determinada, el WOMAC Osteoarthritis Index, la movilidad articular, la circunferencia de la rodilla, el volumen del derrame articular y la utilización de acetaminofeno por demanda fueron algunos de los criterios secundarios de valoración. Se tuvieron en cuenta los efectos adversos. Los análisis estadísticos se efectuaron con modelos ANCOVA para mediciones repetidas.

Resultados

Cuatrocientos noventa y cinco de los 607 enfermos valorados inicialmente presentaron dolor moderado (n = 332, 67%) o intenso (n = 163; 33%); estos pacientes fueron asignados a uno de los tres grupos de terapia. La distribución fue homogénea en los tres grupos: 65%, 67% y 69% de los enfermos asignados a AH, placebo y naproxeno referían dolor articular moderado.

Ciento sesenta y dos pacientes no cumplieron la totalidad del protocolo; las características demográficas de estos enfermos fueron similares a las de los 333 sujetos que completaron la investigación. Los índices de interrupción prematura fueron semejantes en todos los grupos.

Durante el estudio se comprobó una reducción significativa del dolor en la PC en todos los grupos; sin embargo, la reducción del dolor fue mayor en el grupo asignado a AH, respecto del grupo placebo, entre la semana 1 y la semana 26 (p < 0.05 en las semanas 4, 5, 12, 21 y 26; p = 0.010). En las evaluaciones de la semana 26, con ajuste según la intensidad basal del dolor, la diferencia en el grupo de AH fue sustancialmente más importante (8.8 mm; p = 0.004). La mejoría comenzó en la tercera semana y fue máxima en la semana 26. El valor promedio en la VAS de dolor en el grupo de tratamiento con AH también fue inferior al registrado en los enfermos tratados con naproxeno, entre las semanas 4 y 26.

La reducción del dolor fue mayor en los pacientes con artrosis más grave, respecto de los sujetos con artrosis moderada (11.8 mm y 6.3 mm, respectivamente). El efecto fue mayor en los sujetos con menos daño radiológico: 9.5 mm menos en los pacientes con enfermedad de grado 2, según la clasificación de Kellgren-Lawrence, y 6.9 mm menos en los sujetos con enfermedad de grado 3. Las diferencias promedio ajustadas de todos los subgrupos favorecieron al AH, respecto del placebo, en la semana 26.

En todos los momentos de evaluación, un mayor número de enfermos asignados a AH refirió mejoría de 20 mm o mayor en la EVA de dolor. Una mayor cantidad de pacientes tratada con AH logró una mejoría de 20 mm en la semana 5 y presentó persistencia del efecto en la semana 26 (p = 0.031); las diferencias se tornaron más manifiestas con el transcurso del tiempo.

El porcentaje de enfermos sin dolor tratados con AH (22%) fue más alto en comparación con el del grupo placebo (12%; p = 0.071). Lo mismo sucedió al considerar la ausencia de dolor y el dolor leve (48% en el grupo de AH y 33.1% en el grupo placebo; p = 0.039). A partir de la quinta semana, el porcentaje de enfermos sin dolor fue mayor en el grupo de tratamiento con AH, respecto del grupo placebo y de naproxeno, en las semanas 12, 16, 21 y 26 (p < 0.10 en todos los casos).

Los sujetos que recibieron AH presentaron los valores promedio más bajos en cada una de las subescalas WOMAC en la semana 26. En la subescala de dolor (p = 0.041) y en la de función física (p = 0.047), los pacientes tratados con AH presentaron mejorías más importantes, respecto del grupo placebo. Asimismo, los enfermos del grupo de AH presentaron valores promedio más bajos en las subescalas de dolor, rigidez y funcionalidad física en comparación con los de los enfermos asignados a naproxeno, en la semana 26. Los puntajes promedio de la subescala de dolor fueron inferiores en los enfermos del grupo asignado a AH, respecto de los que recibieron naproxeno, a partir de la quinta semana y hasta la semana 26; sin embargo, ninguna diferencia fue significativa.

En comparación con los sujetos del grupo placebo, un mayor porcentaje de enfermos tratados con AH refirió que el tratamiento fue «muy eficaz». Paralelamente, la proporción de enfermos que consideró que la terapia fue «ineficaz» fue inferior en el grupo de AH, respecto del grupo control.

En general, los restantes parámetros secundarios de análisis favorecieron al tratamiento con AH. A partir de la primera inyección de AH, el consumo de acetaminofeno fue superior en los grupos de AH y placebo, respecto de los enfermos que recibieron naproxeno. Sin embargo, la utilización de medicación de rescate fue prácticamente igual entre los grupos de AH y placebo e inferior en el grupo de naproxeno.

La frecuencia de efectos adversos gastrointestinales fue significativamente más alta en los enfermos asignados a naproxeno (41%), en comparación con los sujetos de los grupos de AH y placebo (29% y 36%, respectivamente; p = 0.087). Un porcentaje considerablemente mayor de pacientes tratados con AH refirió dolor en el sitio de la aplicación (23%) en comparación con los grupos placebo (13%) y de naproxeno (9%). No se registraron diferencias importantes entre los grupos en la incidencia de reacciones cutáneas locales, cefaleas o prurito. Sólo uno de los 2 casos de edema articular grave en el grupo de AH se asoció con la inyección del fármaco (índice anual < 1%). Se efectuaron aspiraciones de líquido sinovial en el 29.3% y 35.7% de los enfermos asignados a AH y placebo, respectivamente; las características del líquido sinovial fueron similares en todos los casos. No se produjeron infecciones articulares ni de tejidos blandos, vinculadas con el tratamiento.

Discusión

Los resultados del presente trabajo confirmaron que el tratamiento con 5 inyecciones de AH se asocia con mejoría significativa en la PC (un marcador del dolor asociado con el movimiento), como también en los distintos parámetros secundarios de evaluación, tales como el dolor y la función articular, valorados con la escala WOMAC. El beneficio del tratamiento con AH se observó a partir de la tercera aplicación y persistió durante los 6 meses de observación. Si bien la mejoría fue similar a la que se observó en los pacientes que recibieron naproxeno, la terapia con AH fue mucho mejor tolerada, especialmente en términos de la incidencia de efectos adversos gastrointestinales. De hecho, menos del 5% de estos enfermos, en comparación con más del 8% de los sujetos asignados a naproxeno, interrumpió el protocolo en forma prematura por complicaciones digestivas.

La mayoría de los trabajos realizados con AH demostró la superioridad de esta modalidad terapéutica, respecto del placebo. La magnitud de la eficacia, sin embargo, fue variable de un estudio a otro y, en al menos 2 trabajos, la administración de AH no superó en eficacia a la terapia con placebo. Según los resultados de una investigación, los enfermos de mayor edad y aquellos con AR más grave podrían ser los que más beneficios obtendrían con la terapia con AH. En el presente trabajo, la utilización de acetaminofeno por demanda y la aspiración del líquido sinovial, en los pacientes con derrame articular, explicarían las mejoras observadas en los pacientes asignados a placebo. Ambas opciones representan alternativas posibles para el tratamiento de la AR.

Las diferencias entre el placebo y el AH se tornaron más importantes en el transcurso del tiempo; la persistencia del efecto del AH sugiere que la eficacia depende no sólo de las propiedades físicas del producto, sino también de efectos biológicos, todavía no comprendidos en su totalidad.

Los efectos adversos en el sitio de la aplicación fueron más comunes en el grupo de AH; sin embargo, por lo general, fueron de intensidad leve y sólo motivaron la interrupción prematura del estudio en 6 enfermos.

En conjunto, los estudios no realizados en los EE.UU. (con aproximadamente 5 millones de aplicaciones) sólo mostraron 2 reacciones anafilactoideas, con evolución favorable en ambos casos.

Conclusión

La inyección intraarticular de AH es una opción terapéutica eficaz y segura para los pacientes con AR, especialmente en aquellos que no responden a las medidas generales no farmacológicas y en los sujetos que no pueden recibir AINE por diversos motivos. Los resultados del presente estudio indicaron que el AH es más eficaz que el placebo y, al menos, igual de útil que el tratamiento con naproxeno por vía oral, aunque con menos efectos adversos.

Ref : TRAUMA, REUMATO, HYALART.

Especialidad: Bibliografía - Reumatología - Traumatología