Determinan el Efecto de la Dronedarona en la Prevención del Accidente Cerebrovascular en los Pacientes con Fibrilación Auricular

• AUTOR : Dagres N, Varounis C, Anastasiou-Nana M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Dronedarone and the Incidence of Stroke in Patients with Paroxysmal or Persistent Atrial Fibrillation: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Trials
• CITA : American Journal of Cardiovascular Drugs 11(6):395-400, Dic 2011
• MICRO : El tratamiento con dronedarona se asocia con la reducción del riesgo de accidente cerebrovascular y de ataque isquémico transitorio en pacientes con fibrilación auricular paroxística o persistente. Se requiere más investigación para establecer conclusiones firmes porque uno de los estudios evaluados contribuyó en forma desproporcionada a los hallazgos.

Introducción

La fibrilación auricular (FA) aumenta significativamente el riesgo de accidente cerebrovascular (ACV); además, los ACV que se producen en los pacientes con FA suelen ser más graves; en estos casos, está indicada la terapia antitrombótica. La dronedarona es un antiarrítmico eficaz para evitar las recurrencias de la FA. Un análisis post hoc del A placebo-controlled, double-blind, parallel-arm Trial to assess the efficacy of dronedarone 400 mg BID for the prevention of cardiovascular Hospitalization or death from any cause in patiENts with Atrial fibrillation/atrial flutter (ATHENA) analizó la utilidad de la dronedarona en dosis de 400 mg dos veces por día en la prevención de la internación por eventos cardiovasculares y en la mortalidad por cualquier causa en pacientes con FA o aleteo auricular. Los resultados del estudio sugirieron una disminución del índice de ACV en los pacientes con AF persistente o paroxística, un fenómeno con consecuencias clínicas relevantes.

En la presente revisión sistemática y metanálisis de estudios aleatorizados, los autores analizaron la eficacia de la dronedarona en la prevención del ACV y del ataque isquémico transitorio (AIT) en pacientes con FA paroxística o persistente.

Pacientes y métodos

El estudio siguió las normativas de los Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses (PRISMA). Los artículos se identificaron a partir de una búsqueda en PubMed, Embase y en la base de datos del ISI Web of Knowledge. Se incluyeron los estudios que compararon el efecto de la dronedarona, respecto del placebo, en la prevención de complicaciones embólicas en pacientes con FA. También se revisaron los resúmenes presentados en las reuniones científicas anuales de la American Heart Association, del American College of Cardiology y de la Heart Rhythm Society y en el Congreso Anual de la European Society of Cardiology. Se tuvieron en cuenta el diseño de la investigación, las características demográficas de los pacientes, el tipo de FA, la duración del seguimiento y el número de ACV y de AIT.

El parámetro principal de análisis fue la incidencia de ACV o de AIT durante el seguimiento. Las diferencias en la variable principal de evaluación entre los pacientes tratados con dronedarona y los asignados a placebo se conocieron con modelos de efectos fijos de Mantel-Haenszel. También se aplicaron modelos de efectos aleatorios con el método de DerSimonian-Laird. La heterogeneidad entre los estudios se determinó con la prueba de χ2, mientras que el sesgo de publicación se analizó con gráficos de embudo de Begg y con pruebas de Egger.

Resultados

Se incluyeron 4 estudios que evaluaron 6 064 pacientes: el Dronedarone Atrial Fibrillation Study after Electrical Cardioversion (DAFNE), el European Trial in Atrial Fibrillation or Flutter Patients Receiving Dronedarone for the Maintenance of Sinus Rhythm (EURIDIS), el American-Australian-African Trial with Dronedarone in Atrial Fibrillation or Flutter Patients for the Maintenance of Sinus Rhythm (ADONIS) y el estudio ATHENA. En el DAFNE, los pacientes fueron asignados a una de 3 dosis de dronedarona: 400 mg, 600 mg u 800 mg dos veces por día o a placebo. Dado que se comprobó que la dosis inferior es la óptima y que los estudios posteriores utilizaron el esquema de 400 mg dos veces por día, en la presente revisión sólo se compararon los pacientes tratados con esta dosis (n = 3 183) respecto de los que recibieron placebo (n = 2 784).

Los estudios incluyeron pacientes con FA o con aleteo auricular. Los pacientes evaluados en el estudio ATHENA presentaban, además, al menos un factor adicional de riesgo de muerte, entre ellos, 70 años o más, hipertensión arterial, diabetes, antecedente de ACV, AIT o embolia sistémica, diámetro de la aurícula derecha de 50 mm o más y fracción de eyección del ventrículo izquierdo de 40% o menos. Durante la investigación, los criterios de inclusión se modificaron parcialmente de manera que se pudieron incorporar pacientes de 75 años o más, independientemente de los factores específicos de riesgo, o pacientes de 70 años o más con al menos un factor de riesgo. Los sujetos de menos de 70 años dejaron de incluirse en el protocolo. En los 4 trabajos se excluyeron los pacientes con FA permanente o con insuficiencia cardíaca avanzada (clase III o IV en los estudios DAFNE, EURIDIS y ADONIS, y clase IV en el estudio ATHENA). El sesgo global fue bajo.

Durante el seguimiento se registraron 160 episodios de ACV o de AIT en los 4 estudios: 67 se produjeron en los pacientes asignados a dronedarona (2.1%) y 93 se presentaron en el grupo placebo (3.3%). En el análisis de efectos fijos, los sujetos que recibieron dronedarona tuvieron un riesgo significativamente más bajo de ACV o de AIT que los asignados a placebo. La diferencia del riesgo entre ambos grupos, para la frecuencia de ACV y de AIT, fue de -0.0094 (intervalo de confianza del 95% [IC]: -0.0178 a -0.0011; p = 0.027). No se encontraron indicios de heterogeneidad (χ2 = 2.41; p = 0.300). El estudio ATHENA fue el que contribuyó más a los datos (79.5%), seguido de de los ensayos EURIDIS/ADONIS (18.8%).

En el análisis de efectos aleatorios, la influencia del estudio ATHENA fue muy inferior (45.1%), mientras que la contribución de los EURIDIS/ADONIS fue mayor (50.5%). La diferencia en el riesgo de ACV o AIT entre los pacientes tratados con dronedarona o con placebo fue de -0.0064 (no significativa; IC: -0.0144 a 0.0016; p = 0.120).

Discusión

Los hallazgos del presente trabajo sugieren que la dronedarona se asocia con una reducción del riesgo de ACV y de AIT en los pacientes con FA o con aleteo auricular. Sin embargo, los resultados finales estuvieron determinados esencialmente por los datos del estudio ATHENA, en el cual se encontró una disminución significativa del riesgo de ACV en los pacientes que recibieron dronedarona. De hecho, la inclusión de los otros 3 ensayos no modificó los hallazgos principales.

Esta diferencia se encontró cuando se aplicaron modelos de efectos fijos, aptos para el análisis de estudios con características similares (pacientes con FA o con aleteo auricular, dosis homogénea de dronedarona). En dicho modelo, el estudio ATHENA fue el trabajo de mayor contribución (alrededor del 80% de los resultados). Sin embargo, en el modelo de efectos aleatorios, la influencia del estudio ATHENA fue muy inferior y la diferencia en la incidencia de ACV o AIT entre los pacientes tratados con dronedarona o con placebo no fue estadísticamente significativa. Estas observaciones, señalan los autores, ponen de manifiesto la necesidad de realizar más estudios para establecer resultados definitivos.

Los mecanismos posiblemente involucrados en la disminución de la incidencia de ACV y de AIT son diversos. En primer lugar, en teoría, la reducción de la recurrencia de la arritmia podría descender el riesgo de ACV. No obstante, diversos estudios anteriores con fármacos antiarrítmicos no confirmaron esta reducción a pesar de la disminución del índice de recurrencia de FA. Otro mecanismo tendría que ver con la reducción de la presión arterial. En el estudio ATHENA, el tratamiento con dronedarona se asoció con la disminución moderada de la presión arterial. Por último, el control de la frecuencia cardíaca también podría influir favorablemente en la evolución al evitar la hipotensión asociada con la taquicardia.

La reducción del riesgo de ACV no fue una variable de medición especificada de antemano en ninguno de los 4 estudios evaluados; los episodios se registraron como efectos adversos o como causa de internación o de muerte, un factor que, sin duda, complica la interpretación de los hallazgos. Más aún, la posible reducción del riesgo de ACV no evita la necesidad de anticoagulación ni de las restantes medidas tendientes a reducir el riesgo cardiovascular en los pacientes con FA.

Los estudios analizados sólo incluyeron pacientes con FA paroxística o persistente, no así sujetos con FA permanente. Cabe destacar que el Permanent Atrial fibriLLAtion outcome Study (PALLAS) se interrumpió prematuramente porque la dronedarona se asoció con efectos adversos, entre ellos, ACV.

Conclusión

Aunque los hallazgos del presente metanálisis sugieren que el antiarrítmico dronedarona reduce el riesgo de ACV y de AIT, los resultados derivaron especialmente del estudio ATHENA. Por lo tanto, se requieren más investigaciones para determinar con precisión el papel de este agente en los pacientes con FA, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología