Determinan el Efecto de la Terapia Anticoagulante en el Riesgo de Cáncer y en la Supervivencia de Pacientes con Tumores

• AUTOR: Tagalakis V, Blostein M, Robinson-Cohen C, Kahn SR
• TITULO ORIGINAL: The Effect of Anticoagulants on Cancer Risk and Survival: Systematic Review
• CITA: Cancer Treatment Reviews 33(4):358-368, Jun 2007
• MICRO: El empleo prolongado de warfarina podría reducir el riesgo de cáncer urogenital aunque no modifica la supervivencia en sujetos con tumores; en tanto que las heparinas de bajo peso molecular prolongarían la supervivencia de pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas.

Introducción

La asociación entre el cáncer y el tromboembolismo (TE) venoso es bien conocida. La activación del sistema de la coagulación y la inflamación, la inmovilidad, la cirugía y los catéteres aumentan considerablemente el riesgo de TE en pacientes con neoplasias. A su vez, algunos estudios sugirieron que la activación del sistema de la coagulación por la neoplasia interviene en el crecimiento tumoral y en la aparición de metástasis. Los pacientes con cáncer y TE tienen un pronóstico más desfavorable que aquellos con tumores sin enfermedad trombótica. Estas asociaciones motivaron el interés por conocer cuál es el efecto del tratamiento anticoagulante en la prevención o en la terapia del cáncer. Algunos estudios in vivo e in vitro mostraron que la warfarina y las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) interfieren en el crecimiento de las células tumorales, inhiben la angiogénesis y comprometen la respuesta inmunológica del huésped. En esta revisión sistemática, los autores analizaron los estudios que evaluaron el efecto de la warfarina y de las HBPM sobre la incidencia de cáncer y la supervivencia en seres humanos. También comentan los posibles mecanismos que podrían explicar el efecto de los anticoagulantes en el cáncer.

Métodos

Se efectuó una búsqueda bibliográfica en MEDLINE desde 1966 hasta 2006, en la que se incluyeron trabajos clínicos controlados, estudios de casos y controles, trabajos de cohorte y metaanálisis. Los estudios incluidos debían cumplir 3 criterios: 1) referir claramente el tipo, la dosis y la duración del tratamiento anticoagulante; 2) especificar el número de pacientes con cáncer tratados y 3) brindar información sobre la mortalidad.

Resultados

Se encontraron 56 artículos relacionados con el uso de warfarina o cumarina y sólo 12 de ellos fueron incluidos en la revisión. Se identificaron 43 trabajos con HBPM y 17 cumplieron los criterios de inclusión.

Warfarina en la prevención del cáncer

Tres estudios evaluaron la relación entre el uso de warfarina y el cáncer. El primero de ellos fue un trabajo prospectivo y aleatorizado que comparó la eficacia de 6 semanas y de 6 meses de terapia con anticoagulantes (95% recibió warfarina) por un primer episodio de TE venoso idiopático. Un segundo objetivo del estudio fue evaluar la incidencia de nuevas neoplasias durante 8 años de seguimiento en promedio. Se diagnosticó cáncer en el 15.8% de los pacientes tratados con warfarina durante 6 semanas y en el 10.3% de los que recibieron tratamiento anticoagulante durante 6 meses (odds ratio [OR]: 1.6). La diferencia se atribuyó fundamentalmente a las neoplasias urogenitales (OR: 2.5) y fue significativa en el aspecto estadístico después de 6 años de observación, luego del ajuste según el sexo, la edad y el tipo de TE (idiopático o no). No se registraron diferencias en la supervivencia entre los grupos. Aunque se desconoce cuál es el mecanismo de acción de la warfarina durante un período tan corto de exposición, es posible, señalan los autores, que los tumores pequeños, clínicamente silenciosos, induzcan un estado de hipercoagulabilidad que sería importante para el crecimiento del tumor; el efecto se revertiría en presencia del tratamiento anticoagulante.

Otro trabajo reveló que durante un seguimiento aproximado de 44 meses, el 6.2% de los pacientes asignados a 3 meses de terapia anticoagulante en comparación con el 8.7% de los tratados durante 1 año presentó cáncer. Sin embargo, la diferencia no fue estadísticamente significativa (riesgo relativo: 0.71).

Otra investigación de casos y controles realizada en el Veteran’s Administration Hospital evaluó el efecto de la exposición a warfarina en 330 hombres con cáncer urogenital en comparación con 1 293 controles. Después del ajuste según la edad y el tabaquismo, no se registraron diferencias significativas en el riesgo de cáncer entre los sujetos tratados y los no tratados con warfarina (OR: 1.27). En conjunto, la información sugiere que se requieren estudios más prolongados para establecer resultados definitivos.

Warfarina en el tratamiento del cáncer

Varios trabajos analizaron el efecto de la warfarina sobre la supervivencia de sujetos con cáncer. Uno de ellos abarcó 431 pacientes con cáncer de pulmón, colon, cabeza o cuello o de próstata, tratados con quimioterapia y con warfarina en dosis para lograr un tiempo de protrombina de al menos 2 veces el valor normal. No se observaron diferencias en la supervivencia entre los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio avanzado, con cáncer colorrectal, cáncer de cabeza y cuello y cáncer de próstata que recibieron warfarina y los asignados a placebo. Sin embargo, el análisis de los 50 pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas mostró el doble de supervivencia en aquellos tratados con quimioterapia más warfarina en comparación con los que recibieron sólo quimioterapia (49.5 y 23 semanas, respectivamente, p = 0.018). En función de los hallazgos obtenidos in vitro, los autores postularon la hipótesis de que este tipo de neoplasia sería particularmente dependiente del mecanismo de la coagulación para su progresión. No obstante, los estudios posteriores revelaron resultados discordantes. Un ensayo efectuado en 294 sujetos con cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio avanzado mostró que, aunque el índice total de respuesta fue significativamente más alto en los pacientes tratados con quimioterapia más warfarina, en comparación con los sujetos que sólo recibieron quimioterapia (38% y 10%, respectivamente; p = 0.012), la supervivencia (mediana) no se prolongó (37 semanas en el grupo de terapia combinada y 31.6 semanas en el grupo control).

Otro trabajo realizado en 347 pacientes con el mismo tipo de cáncer mostró que el tratamiento con warfarina (en combinación con quimioterapia o radioterapia) no modificó sustancialmente la supervivencia. Por último, el análisis total de 5 trabajos que emplearon warfarina mostró que el agregado del anticoagulante a la quimioterapia no influye de manera sustancial sobre la mortalidad al año en pacientes con diversos tumores (OR: 0.89) o en aquellos con cáncer de pulmón de células pequeñas en particular (OR: 0.75). En conclusión, afirman los expertos, la información en relación con el posible beneficio de la terapia con warfarina sobre la progresión del cáncer o la supervivencia todavía no es convincente. Lamentablemente, añaden, es muy poco probable que se puedan realizar estudios de buen diseño para obtener resultados definitivos por diversos motivos; por ejemplo, es difícil de predecir y controlar la respuesta anticoagulante en pacientes con cáncer por las interacciones farmacológicas, los cambios en el estado de la vitamina K, la disfunción hepática y los trastornos gastrointestinales. Además, sería necesario realizar controles de laboratorio muy frecuentes; por otro lado, es muy habitual que deba interrumpirse el tratamiento anticoagulante por los procedimientos diagnósticos invasivos y por la trombocitopenia inducida por la quimioterapia. Por último, cabe mencionar que los pacientes con cáncer tienen 4 a 6 veces más riesgo de sangrado al ser tratados con warfarina.

Efecto de las HBPM sobre la supervivencia de pacientes con cáncer

La mayor parte de la información acerca del efecto antineoplásico de las HBPM se obtuvo a partir de análisis de subgrupos de pacientes con cáncer que participaron en trabajos controlados de tratamiento del TE y que compararon el efecto de 5 a 10 días de terapia con HBPM o de heparina no fraccionada (HNF). Los metaanálisis de estos estudios mostraron mejor supervivencia en los sujetos con cáncer tratados con HBPM, aunque la mejoría no fue atribuible a las diferencias en el sangrado o en la tasa de embolismo fatal de pulmón. La reducción total de la mortalidad (a 3 y 6 meses) varió entre un 24% y 47%. Por el contrario, los análisis secundarios y los metaanálisis de trabajos que compararon el efecto del tratamiento prolongado con HBPM (durante más de 3 meses) y de warfarina por TE venoso no mostraron diferencias en la mortalidad en sujetos con cáncer. Sin embargo, un análisis post hoc de supervivencia en cáncer reveló que, en pacientes con enfermedad no metastásica, la mortalidad acumulada a los 12 meses resultó significativamente más baja en los sujetos asignados a HBPM en comparación con warfarina (20% y 35%, respectivamente, HR: 0.5); la diferencia no fue atribuible a la mayor mortalidad por embolismo pulmonar o por sangrado.

Por último, 2 trabajos de prevención posquirúrgica del TE venoso en mujeres sometidas a cirugía curativa por cáncer de mama o de pelvis revelaron un índice de mortalidad en el grupo de tratamiento con HBPM de 5.7% en comparación con un 15.7% en las pacientes que recibieron HNF (p = 0.005). Sin embargo, la diferencia registrada a los 2 años no se observó a los 2.8 años de seguimiento. En otro estudio, pacientes con neoplasias de vísceras abdominales o pelvianas recibieron 6 a 10 días de tratamiento con enoxaparina en dosis de 40 mg por día y luego fueron asignados en forma aleatoria a enoxaparina o placebo por otros 21 días. Después de 1 año de seguimiento no se registraron diferencias sustanciales en la mortalidad entre los 2 grupos. En resumen, la información disponible indicaría un beneficio en relación con el tratamiento con HBPM que no se observa en pacientes que reciben HNF; sin embargo, se requieren más estudios específicamente diseñados para establecer conclusiones definitivas.

Efecto de las HBPM en el tratamiento del cáncer

Cuatro trabajos controlados evaluaron puntualmente el efecto de las HBPM sobre la supervivencia en pacientes con cáncer. Un estudio que abarcó 382 pacientes con cáncer avanzado de mama, colorrectal, de ovario o de páncreas no encontró diferencias en la mortalidad entre los sujetos que recibieron dalteparina o placebo durante 1 año. No obstante, un análisis post hoc en los pacientes que sobrevivieron más de

17 meses mostró mayor supervivencia entre los que habían recibido dalteparina en comparación con placebo, con una supervivencia promedio de 44 y 24 meses, respectivamente. Otro estudio realizado en 302 participantes con cáncer avanzado mostró que el tratamiento con nadroparina 2 veces por día se asoció con mejoría significativa en la supervivencia promedio en comparación con el grupo placebo (8 y 6.6 meses, respectivamente; hazard ratio [HR]: 0.75). Al igual que en el trabajo anterior, el beneficio fue más marcado en el subgrupo con una expectativa de vida de más de 6 meses (15.4 meses en comparación con 9.4 meses, HR: 0.64). El riesgo de sangrado fue ligeramente mayor en los pacientes asignados a HBPM.

Una investigación incluyó 138 pacientes con tumores sólidos -cáncer de mama, de próstata, de pulmón y colorrectal-, tratados con dalteparina o placebo durante 2 años. La supervivencia promedio no fue estadísticamente diferente entre los 2 grupos; tampoco se observaron discrepancias en el subgrupo de pacientes con mejor pronóstico. El último trabajo incluyó 84 sujetos con cáncer de células pequeñas de cualquier estadio, asignados a dalteparina o placebo durante las 18 semanas de la quimioterapia. Al año, se detectó un aumento en la supervivencia libre de enfermedad y en la supervivencia total en el grupo de tratamiento activo; además, el beneficio apareció tanto en los pacientes con enfermedad neoplásica localizada como avanzada. En resumen, algunos trabajos demuestran que las HBPM se asocian con mejor evolución de los pacientes con cáncer en términos de supervivencia, en especial en aquellos con patología avanzada y en sujetos con cáncer de pulmón de células pequeñas. Sin embargo, los hallazgos todavía son difíciles de interpretar porque los estudios han sido heterogéneos y no comparables. Además, en todos los casos se utilizaron dosis relativamente bajas de HBPM y la duración de la terapia varió entre las 6 semanas y los 2 años. Quizá sean necesarias dosis más altas para que la posible ventaja se observe en todos los casos.

Posibles mecanismos antineoplásicos de los anticoagulantes

Los mecanismos son diversos y todavía no se conocen en detalle pero parecen depender del tipo de cáncer y del anticoagulante utilizado. Los efectos obedecerían a la atenuación de la formación de trombina y a la acción directa del fármaco sobre el crecimiento de las células tumorales. En el primer caso, se relacionarían con la capacidad de la trombina de actuar sobre una serie de receptores activados por proteasas (PAR [protease activated receptors]), involucrados en la mitogénesis y en la supervivencia celular. Asimismo, el factor tisular -una proteína de transmembrana responsable de la activación del sistema de la coagulación- ejerce propiedades importantes sobre la función celular y, por ende, podría ser relevante en el proceso de transformación maligna. En conjunto, los fármacos anticoagulantes que inhiben la trombina podrían afectar el crecimiento celular al modificar la señalización a través del PAR o del factor tisular.

Asimismo, cabe la posibilidad de que tanto la warfarina como las HBPM ejerzan efectos directos sobre las células malignas: inhibición directa del crecimiento celular e inhibición de la adhesión celular con reducción de la capacidad de generar metástasis y restricción del crecimiento al inhibir la angiogénesis.

Conclusión

La posibilidad de que la anticoagulación tenga un efecto beneficioso en pacientes con cáncer es muy interesante. Los estudios venideros serán de gran ayuda para confirmar el posible efecto antineoplásico de los anticoagulantes convencionales (en especial, de las HBPM) así como también de los agentes más nuevos (inhibidores directos de la trombina), concluyen los autores.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Oncología