Determinan el Papel de los Ácidos Grasos Omega-3 en la Prevención de Eventos Cardiovasculares Mayores

• AUTOR : Rizos E, Ntzani E, Elisaf M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Association Between Omega-3 Fatty Acid Supplementation and Risk of Major Cardiovascular Disease Events: A Systematic Review and Meta-Analysis
• CITA : JAMA 308(9):1024-1033, Sep 2012
• MICRO: En general, el aporte de ácidos grasos omega-3 (PUFA) no reduce el riesgo de mortalidad global, mortalidad cardíaca, muerte súbita, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, en el contexto de la prevención cardiovascular primaria o secundaria.

Introducción

Diversos estudios clínicos aleatorizados han sugerido que el tratamiento con ácidos grasos (AG) poliinsaturados omega-3 (PUFA, por sus siglas en inglés) reduce el riesgo de eventos cardiovasculares mayores. Por el contrario, otras investigaciones no refirieron los mismos beneficios. La disminución de los niveles séricos de los triglicéridos, la prevención de las arritmias graves y la reducción de la presión arterial y de la agregación plaquetaria son algunos de los mecanismos por los cuales los PUFA podrían modificar favorablemente el riesgo cardiovascular. En la actualidad, las normativas vigentes recomiendan el consumo de PUFA, en forma de suplementos o con la dieta, en los pacientes que han sufrido infarto agudo de miocardio (IAM). En cambio, la US Food and Drug Administration solo aprobó su uso en el contexto de la disminución de los triglicéridos. Algunas organizaciones europeas, por su parte, recomiendan el consumo de PUFA para mejorar el perfil de riesgo cardiovascular. La heterogeneidad de los resultados de los estudios y de las pautas establecidas por diversas organizaciones genera gran confusión para el médico, en el ámbito de la asistencia diaria. Por su parte, las revisiones sistemáticas y los metanálisis de los trabajos clínicos aleatorizados inducen mayor confusión aún porque refieren hallazgos contradictorios. En la presente síntesis a gran escala, los autores intentaron esclarecer la asociación entre el consumo de PUFA y el riesgo de eventos cardiovasculares mayores.

Pacientes y métodos

Se incluyeron todos los trabajos aleatorizados que evaluaron la eficacia de los suplementos con PUFA omega-3; las variables de evolución analizadas incluyeron la mortalidad global, la mortalidad cardiovascular, la muerte súbita, el IAM y el accidente cerebrovascular. Los AG omega-3 pudieron administrarse en forma de suplementos o mediante dietas especiales. Los estudios debían incluir un grupo placebo o control con otra dieta y debían haberse realizado en el contexto de la prevención cardiovascular primaria o secundaria. Se excluyeron los trabajos de menos de un mes de duración. Los artículos correspondientes se identificaron a partir de una búsqueda en PubMed, EMBASE y el Cochrane Central Register of Controlled Trials hasta 2012. Se obtuvo información sobre el año de publicación, el tamaño de las muestras, las características de los enfermos, la indicación del tratamiento, la dosis y forma de administración de los AG omega-3, la duración del estudio y la evolución. La calidad metodológica y el riesgo de sesgo se valoraron con el sistema de la Cochrane Collaboration. Se analizaron por separado los estudios en los cuales los AG omega-3 se administraron en forma de suplementos y aquellos en los cuales los AG omega-3 se incorporaron con dietas especiales. Cada variable mayor de evolución también se analizó en forma individual. Se efectuaron análisis por subgrupos en función de los antecedentes cardiovasculares de los enfermos (prevención primaria o secundaria) y según tuvieran implantados desfibriladores-cardioversores (DC). En los análisis de metarregresión, se consideró la dosis de AG omega-3.

El criterio principal de valoración fue el riesgo relativo (RR) y la reducción absoluta del riesgo (RAR) de eventos cardiovasculares. La heterogeneidad estadística se valoró con la prueba Q y la I2 (0% a 100%). Las variables de análisis se estimaron con modelos de efectos aleatorios o fijos (según la magnitud de la heterogeneidad entre los estudios).

El sesgo de publicación se determinó con gráficos en embudo y pruebas de Begg-Mazumbar. Se realizó metanálisis acumulado para determinar la evolución de los efectos observados, en el transcurso del tiempo.

Resultados

Los análisis se realizaron en un total de 20 estudios, con 68 680 enfermos evaluados; se registraron 7 044 decesos, 3 993 fallecimientos por causa cardiovascular, 1 150 muertes súbitas, 1 837 IAM y 1 490 ACV. Los primeros estudios se publicaron en 1989 y la mitad de los trabajos se llevó a cabo luego de que se recomendara el uso rutinario de estatinas para mejorar el perfil de riesgo cardiovascular (a partir de 1998). El estudio más amplio fue realizado en Japón, en 18 645 pacientes. En 18 estudios, los AG omega-3 se administraron en forma de suplementos; la dosis promedio fue de 1.51 g por día (0.77 g/día de ácido eicosapentaenoico [EPA] y 0.60 g/día de ácido docosahexaenoico [DHA]), en tanto que, en 10 trabajos, se utilizó una dosis de 1 g o más por día. La mediana de la duración de la terapia fue de 2 años, con un máximo de 6.2 años. Por lo general, los PUFA se indicaron en el contexto de la prevención cardiovascular secundaria. La mortalidad global, la mortalidad cardiovascular y el IAM fueron los parámetros evolutivos considerados con mayor frecuencia. La mayoría de los estudios fue de alta calidad metodológica; 16 de ellos tuvieron un diseño a doble ciego.

Los datos en conjunto sugieren que existe una importante brecha en el conocimiento acerca de la administración de PUFA omega-3 en el contexto de la dieta. Este abordaje se aplicó en 2 estudios con 5 147 enfermos; se produjeron 749 fallecimientos, 513 decesos de origen cardíaco, 120 muertes súbitas y 82 IAM no fatales. Los dos trabajos presentaron asociaciones, en direcciones opuestas, para la mortalidad global y cardíaca, un fenómeno que no pudo atribuirse a las características de los ensayos, ya que ambos fueron de diseño abierto y realizados por el mismo grupo de investigadores en participantes de origen europeo. Además, en los dos estudios se utilizaron PUFA en dosis superiores a 1 g en el contexto de la prevención cardiovascular secundaria.

En la evaluación de los efectos de los suplementos con PUFA sobre la mortalidad global, se incluyeron 17 estudios que refirieron 6 295 eventos en 63 279 participantes. En general, la administración de AG omega-3 no se asoció con reducciones significativas de la mortalidad global (RR de 0.96; IC 95%: 0.91 a 1.02; p = 0.17; I2 = 12%; RAR: -0.004; IC 95%: -0.01 a 0.02; p = 0.19; I2 = 38%).

En el metanálisis acumulado de la mortalidad global, el efecto propuesto para los PUFA desapareció a partir de 2007. Los resultados se mantuvieron sin cambios posteriormente. No se encontraron interacciones entre el efecto de los PUFA, el diseño del estudio, la dosis, el tipo de prevención o la presencia de DC. Si bien el gráfico en embudo reveló cierta asimetría, la prueba de Begg-Mazumbar no fue estadísticamente significativa y los métodos de ajuste y relleno también sugirieron un riesgo bajo de sesgo de publicación.

En 13 estudios que incluyeron 56 407 pacientes, se registraron 3 480 decesos de causa cardíaca. No se encontraron asociaciones significativas para los PUFA, después del ajuste para comparaciones múltiples (RR de 0.91; IC 95%: 0.85 a 0.98; p = 0.01; I2 = 6%), aunque sí un efecto no significativo en la reducción absoluta del riesgo (RAR: -0.01; IC 95%: -0.02 a 0.00; p = 0.09; I2 = 78%). Tampoco se encontraron interacciones importantes con los factores evaluados. Nuevamente, los gráficos en embudo mostraron asimetría, pero las pruebas restantes no sugirieron sesgo de publicación.

Para la muerte súbita se analizaron 7 estudios con 41 751 pacientes y 1 030 eventos. El aporte de suplementos de PUFA omega-3 no se asoció en forma sustancial con los índices de muerte súbita (RR de 0.87; IC 95%: 0.75 a 1.01; p = 0.06; I2 = 8%; RAR: -0.003; IC 95%: -0.012 a 0.006; p = 0.49; I2 = 91%). No se encontró sesgo de publicación.

Trece estudios con 53 875 enfermos y 1 755 IAM permitieron determinar los efectos de los suplementos de PUFA sobre este parámetro evolutivo. En general, la administración de PUFA omega-3 no se asoció con reducción significativa del riesgo de IAM (RR de 0.89; IC 95%: 0.76 a 1.04; p = 0.14; I2 = 35%; RAR: -0.002; IC 95%: -0.007 a 0.002; p = 0.23; I2 = 35%). No se encontraron interacciones importantes con los parámetros analizados. Los gráficos en embudo y las pruebas de Begg-Mazumbar sugirieron sesgo de publicación.

Para el análisis del ACV, se dispuso de 9 estudios que incluyeron 52 589 pacientes y 1 490 eventos (RR de 1.05; IC 95%: 0.93 a 1.18; p = 0.47; I2 = 14%; RAR: 0.001; IC 95%: -0.002 a 0.004; p = 0.46; I2 = 15%). En todos los estudios, se incluyeron pacientes sin DC, tratados con suplementos de PUFA. No se encontraron indicios de interacciones importantes entre el efecto de la terapia, el diseño del estudio, el tipo de prevención y la dosis de los AG omega-3. El riesgo de sesgo de publicación fue bajo.

Discusión

La presente revisión que abarcó todos los estudios disponibles que analizaron los efectos de los PUFA sobre la evolución cardiovascular no indica que la terapia sea eficaz en los pacientes con mayor riesgo de sufrir eventos cardiovasculares. La administración de PUFA omega-3 no se asoció en forma significativa con la mortalidad global, la mortalidad cardíaca, la muerte súbita, el IAM o el ACV, independientemente del método de tratamiento utilizado y el contexto (prevención primaria o secundaria).

La falta de efectos significativos se mantuvo estable en los trabajos realizados en los últimos 5 años a pesar de que el número acumulado de enfermos se incrementó en forma sustancial.

Nueve trabajos incluyeron más de 1 000 participantes cada uno. El DART1 fue el primer estudio que evaluó los efectos de los PUFA en la dieta; en el ensayo se observaron beneficios muy significativos en términos de la evolución cardiovascular. Los mismos efectos se comprobaron en la investigación abierta a gran escala GISSI (realizada antes de la introducción de las estatinas, en pacientes predominantemente de sexo masculino, con IAM reciente). No obstante, los efectos favorables no se confirmaron en al menos 8 trabajos posteriores. Más aún, el DART2, llevado a cabo por el mismo grupo de investigadores del DART1 no confirmó los beneficios, referidos en el DART1 y en el GISSI. Por su parte, la investigación abierta japonesa (JELIS), realizada fundamentalmente en mujeres en el ámbito de la prevención primaria, no reveló efectos favorables en términos de la mortalidad cardíaca o la muerte súbita. Asimismo, uno de los estudios más recientes (el ORIGIN que abarcó 12 536 pacientes) no encontró que el aporte de AG omega-3 reduzca la mortalidad o el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes de riesgo alto. En el presente estudio, el posible efecto beneficioso de los PUFA sobre los niveles de los triglicéridos no se confirmó.

Conclusión

La administración de AG omega-3 no se asocia significativamente con la evolución cardiovascular, de forma tal que el uso de PUFA no parece estar justificado en forma sistemática, en el ámbito de la medicina asistencial. Los metanálisis futuros con los datos individuales de los enfermos serán de gran ayuda para conocer mejor los efectos de esta forma de terapia, en términos de la prevención de eventos cardiovasculares.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Clínica Médica - Nutrición