Determinan el Papel del Acido Urico en la Mortalidad Cardiovascular en los Pacientes con Diabetes Tipo 2

• AUTOR : Panero F, Gruden G, Bruno G y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Uric Acid is not an Independent Predictor of Cardiovascular Mortality in Type 2 Diabetes: A Population-Based Study
• CITA : Atherosclerosis 221(1):183-188, Mar 2012
• MICRO : En los pacientes diabéticos, el ácido úrico se asocia con los componentes del síndrome metabólico, pero no representa un factor predictivo independiente de la mortalidad cardiovascular.

Introducción

Los factores tradicionales de riesgo cardiovascular sólo explican un porcentaje del exceso de riesgo en estos enfermos, de allí el interés por la identificación de elementos adicionales de riesgo. En este contexto, numerosos estudios demostraron que los niveles séricos de ácido úrico se asocian con la hipertensión arterial, la obesidad, la hiperinsulinemia y la dislipidemia, de forma tal que dicho marcador podría integrar el conjunto de componentes que caracterizan el síndrome metabólico (SM).

La concentración elevada de ácido úrico se vincula con descenso del índice de filtrado glomerular, enfermedad vascular periférica, accidente cerebrovascular (ACV) y demencia vascular. Más aún, la hiperuricemia es habitual en los enfermos con alto riesgo cardiovascular. El conocimiento acerca del ácido úrico, como factor etiológico o como marcador de la enfermedad aterosclerótica, tiene mucha importancia clínica, ya que se dispone de numerosas estrategias terapéuticas destinadas a reducir los niveles de este parámetro.

En las personas diabéticas, la identificación de nuevos factores de riesgo cardiovascular es, incluso, más importante porque en ellas el riesgo residual, después de considerar los factores convencionales, es significativo. Sin embargo, sólo unos pocos estudios han evaluado la relación entre los niveles séricos de ácido úrico, la mortalidad general y la mortalidad cardiovascular en los enfermos con diabetes. En un trabajo, la concentración de ácido úrico se asoció en forma inversa con los niveles de la hemoglobina glucosilada (HbA1c).

El Casale-Monferrato fue un estudio poblacional de 15 años de seguimiento que permitió analizar las interacciones entre los niveles de ácido úrico, la mortalidad general, la mortalidad cardiovascular y la mortalidad no cardiovascular, independientemente de los factores tradicionales de riesgo y de la concentración acumulada de HbA1c durante el período de estudio.

Pacientes y métodos

La investigación abarcó 1 540 enfermos con diabetes tipo 2, residentes en Casale Monferrato, al noroeste de Italia, en 1991 (93 477 habitantes). Los sujetos fueron invitados a participar en una evaluación basal, entre 1991 y 1992, destinada a conocer la prevalencia de nefropatía diabética y de los factores de riesgo cardiovascular. Los pacientes fueron seguidos hasta fines de 2006. La cohorte fue representativa de la población italiana con diabetes, en términos de la edad, el sexo, la duración de la enfermedad, el índice de masa corporal (IMC) y el tipo de tratamiento antidiabético. Se tomaron muestras de sangre en ayunas para la determinación de los niveles de triglicéridos, colesterol total, colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc), apolipoproteínas (Apo) A1 y B, HbA1c, fibrinógeno, colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) y ácido úrico.

El índice de excreción de albúmina (IEA) se calculó a partir de la concentración urinaria de albúmina; para ello se excluyeron los enfermos con infecciones del tracto urinario, con insuficiencia cardíaca congestiva u otras causas de enfermedad renal no diabética. La microalbuminuria y la macroalbuminuria se definieron en presencia de un IEA de 20 a 200 µg/minuto y > 200 µg/minuto, respectivamente.

Se tuvo en cuenta la hipertensión arterial, el tabaquismo, el consumo de alcohol y los antecedentes de enfermedad coronaria según los hallazgos electrocardiográficos (código de Minnesota). El índice de filtrado glomerular (IFG) se estimó con la fórmula Modification of Diet in Renal Disease Study. Durante 1991 y 2006, los pacientes fueron evaluados tres o cuatro veces por año.

Las diferencias en las características clínicas de los pacientes se conocieron con pruebas de ANOVA y de 2. En los análisis se tuvieron en cuenta la edad, el sexo, el IMC, los niveles de los triglicéridos, colesterol total y HDLc, el cociente ApoB/ApoA1, las cifras de presión arterial sistólica y diastólica, los restantes factores evaluados y el tratamiento con diuréticos, agentes hipoglucemiantes, hipolipidémicos y reductores del ácido úrico. En el análisis de regresión logística se evaluaron las variables asociadas en forma independiente con los niveles de ácido úrico en cuartilos (el cuartilo más bajo se consideró el de referencia). Se establecieron distintas categorías según el IMC (< 26, 26 a 29 y > 29 kg/m2), la HbA1c (en quintilos), el IEA (< 20 o > 20 µg/minuto) y el IFG (< 60 o > 60 ml/minuto).

Se obtuvo información sobre las defunciones hasta diciembre de 2006; las causas del deceso se definieron con el sistema internacional de clasificación de enfermedades. El papel del ácido úrico como parámetro predictivo de la mortalidad, independientemente de los factores, convencionales y nuevos, de riesgo cardiovascular se determinó con modelos proporcionales de Cox. Se evaluaron las posibles interacciones entre el ácido úrico, el sexo, la edad, el IMC y el IFG.

Resultados

Se dispuso de valoraciones de ácido úrico para 1 509 de los 1 540 enfermos diabéticos; la concentración promedio fue de 321.79 µmol/l. Los valores fueron más altos en los hombres respecto de las mujeres (p < 0. 001), incluso después de considerar la edad, el IMC, la presión arterial y el IFG. La prevalencia de hiperuricemia clínicamente relevante (concentración superior a 416.36 µmol/l) fue de 13.2%: 14.2% en los hombres y 12.5% en las mujeres (p = 0.003).

Los sujetos con los valores más altos de ácido úrico, por lo general, fueron hombres, de más edad, con sobrepeso u obesidad e hipertensos. Además, presentaron función renal y perfil de lípidos más adversos, comúnmente recibían insulina y con mayor frecuencia referían antecedentes de enfermedad coronaria. Asimismo, en los pacientes con hiperuricemia, la diabetes tendió a ser de menor duración y los niveles de la glucemia y HbA1c tendieron a ser más bajos. De hecho, la concentración del ácido úrico se asoció inversamente con la de la HbA1c (r = -0.09; p = 0.0005).

En los modelos de regresión logística, las variables independientemente vinculadas con la concentración sérica de ácido úrico, luego del ajuste según la edad y el sexo, fueron el IFG, el IMC, los triglicéridos, el HDLc, la hipertensión arterial, los niveles acumulados de HbA1c y la concentración de fibrinógeno. La HbA1c y el HDLc se asociaron en forma negativa con el ácido úrico; las asociaciones fueron similares en los modelos en los cuales se incluyó el tratamiento con diuréticos, agentes hipoglucemiantes y alopurinol.

Durante los 15 años de seguimiento (mediana de 13.7 años), 1 000 pacientes con diabetes fallecieron en el transcurso de 14 179 personas/año de observación (índice de mortalidad general por 1 000 personas/año de 70.5; intervalo de confianza del 95% [IC]: 66.3 a 75.0). Los pacientes en el cuartilo más alto de ácido úrico presentaron un riesgo significativamente mayor de mortalidad por cualquier causa en comparación con los sujetos en el cuartilo más bajo (hazard ratio [HR] sin ajuste: 1.47; IC: 1.22 a 1.76; p < 0.0001). Sin embargo, el riego se redujo al considerar la edad, el sexo y la duración de la diabetes (modelo 1; HR: 1.30; IC: 1.08 a 1.56; p = 0.002). El HR no se modificó y permaneció significativo en el segundo modelo que incluyó otros factores de riesgo (HR: 1.30; IC: 1.06 a 1.6; p = 0.004). Ninguna interacción fue particularmente significativa; en especial, el papel del ácido úrico sobre la supervivencia no difirió entre hombres y mujeres.

Se registraron 514 fallecimientos atribuibles a causas cardiovasculares (51.4%), con un índice de mortalidad por 1 000 personas/año de 36.2 (IC: 33.2 a 39.5). Los pacientes en el cuartilo más alto del ácido úrico tuvieron mayor probabilidad de fallecer por problemas cardiovasculares en comparación con los sujetos en el cuartilo más bajo (HR sin ajuste: 1.40; IC: 1.09 a 1.80; p = 0.02). No obstante, el HR se atenuó al considerar la edad, el sexo y la duración de la diabetes (modelo 1; HR: 1.25, IC: 0.97 a 1.60; p = 0.08) y dejó de ser significativo cuando se incluyeron otros factores de confusión (modelo 2; HR: 1.13; IC: 0.85 a 1.50; p = 0.27).

En un paso posterior, los autores evaluaron si la asociación independiente entre los niveles del ácido úrico y la mortalidad general podía atribuirse a la mortalidad no cardiovascular (474 de los 1 000 fallecimientos). Los sujetos con niveles de ácido úrico en el cuartilo más alto tuvieron un riesgo de mortalidad por enfermedades no cardiovasculares sin ajuste significativamente mayor (HR: 1.50; IC: 1.15 a 1.96; p = 0.001). A diferencia de la mortalidad cardiovascular, los HR casi no se modificaron al considerar otros factores de riesgo (modelo 2, HR: 1.50; IC: 1.11 a 2.02; p = 0.003). La dirección de las asociaciones fue similar en hombres y mujeres, en términos de la mortalidad general y cardiovascular, en tanto que, para la mortalidad no cardiovascular el aumento del riego sólo se observó en los hombres.

En un análisis separado se consideraron las muertes por cáncer (n = 183); en comparación con el cuartilo más bajo, los HR estimados fueron similares en los tres cuartilos restantes de ácido úrico (1.59, 1.60 y 1.56). Los HR combinados de los tres cuartilos superiores fueron de 1.59 en los sujetos de ambos sexos, de 1.54 en los hombres y de 1.68 en las mujeres.

Discusión

En el presente estudio, los autores evaluaron el papel del ácido úrico sobre la mortalidad general y cardiovascular en una amplia cohorte de individuos con diabetes tipo 2, seguidos en promedio durante 15 años. Si bien los resultados confirmaron que los niveles séricos de ácido úrico se asocian con las variables que definen el SM (obesidad, hipertensión arterial y dislipidemia), no se observó una correlación entre el ácido úrico y la mortalidad cardiovascular. De hecho, aunque en los modelos iniciales los enfermos con la concentración más alta de ácido úrico tuvieron mayor riesgo de eventos cardiovasculares, la asociación prácticamente desapareció en los análisis finales, con ajuste según la edad, el sexo, la duración de la diabetes y otros factores de riesgo cardiovascular. Probablemente, tal como lo sugirieron los resultados de un trabajo anterior, la hiperuricemia refleje el estado de resistencia a la insulina. La información en conjunto, por ende, avala la teoría de que el ácido úrico es un marcador y no un factor determinante en la evolución cardiovascular. Sin embargo, la alta concentración de ácido úrico se asoció con mayor riesgo de mortalidad general y de mortalidad no cardiovascular, posiblemente atribuible al incremento del riesgo de mortalidad por cáncer. En los estudios previos en la población general se observaron resultados dispares, probablemente como consecuencia de aspectos metodológicos y de factores residuales de confusión.

En el presente trabajo se comprobó un riesgo 30% más elevado de mortalidad general en los enfermos con los niveles séricos más altos de ácido úrico; el mismo fenómeno se observó en un estudio previo que abarcó 22 698 hombres de Corea (14% de ellos con diabetes); no obstante, en dicha oportunidad no se efectuaron los ajustes correspondientes según otros factores de riesgo. La relación directa entre la concentración de ácido úrico y el riesgo de mortalidad por cáncer también se constató en un amplio estudio realizado en 83 683 hombres, seguidos en promedio durante 13.6 años; en otra investigación se comprobó la misma asociación en mujeres. La información en conjunto sugiere que el aumento de ácido úrico podría ser una alteración muy precoz en el proceso de la carcinogénesis. De hecho, el ácido úrico ejerce efectos antioxidantes. Sin embargo, el posible efecto protector no se observó en los estudios que incluyeron pacientes con gota o mujeres de edad avanzada.

Conclusión

En los enfermos con diabetes tipo 2, los niveles de ácido úrico se asocian con los componentes del SM y representan un marcador, pero no un factor determinante, de la mortalidad cardiovascular. Sin duda, la asociación encontrada entre los niveles de ácido úrico y la mortalidad por cáncer merece mayor análisis.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología