Determinan la Eficacia de la Ecalantida según la Localización y la Gravedad de los Episodios Agudos de Angioedema Hereditario

• AUTOR : MacGinnitie A, Campion M, Pullman W
• TITULO ORIGINAL : Ecallantide for Treatment of Acute Herediatry Angioedema Attacks: Analysis of Efficacy By Patient Characteristics
• CITA : Allergy and Asthma Proceedings 33(2):178-185, Mar 2012
• MICRO : La ecalantida es eficaz para el tratamiento de los episodios moderados o graves de angioedema de piel, del tracto gastrointestinal y de la región de cabeza y cuello. La eficacia es similar en los enfermos de ambos sexos pero la dosis estándar sería insuficiente en los pacientes con obesidad.

Introducción

Los episodios recurrentes de angioedema en la piel, el tracto gastrointestinal, la faringe, la laringe y los genitales caracterizan el angioedema hereditario (AEH), una enfermedad ocasionada por mutaciones en el gen inhibidor de la C1 esterasa (C1-INH), asociadas con menor función del C1-INH. El C1-INH actúa sobre el C1, el factor XII y la calicreína plasmática.

Por lo general, los episodios de angioedema aumentan progresivamente en gravedad en el transcurso de 1 a 2 días y remiten en el mismo tiempo; los ataques pueden ocasionar dolor importante y, cuando comprometen la vía respiratoria, pueden ser fatales. La información en conjunto sugiere que los síntomas obedecen a la regulación anormal de la calicreína plasmática, cuya consecuencia es la mayor formación de bradiquinina, un mediador asociado con aumento de la permeabilidad vascular.

Recientemente, en los Estados Unidos, se introdujeron preparados específicos para el tratamiento del AEH; estos incluyen dos formulaciones de C1-INH purificado a partir de plasma humano: una de ellas se utiliza en la profilaxis, en tanto que la otra se usa durante los episodios agudos de angioedema abdominal y facial, y el antagonista del receptor de bradiquinina icatibant se emplea para los ataques agudos. Hace poco tiempo se creó la ecalantida, un inhibidor altamente selectivo de la calicreína plasmática, que bloquea la formación de bradiquinina. El fármaco ha sido aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento de los episodios agudos de AEH en los pacientes de 16 años o más.

La ecalantida, recuerdan los autores, presenta mayor afinidad y selectividad por la calicreína respecto del C1-INH. Hasta la fecha, dos estudios aleatorizados, a doble ciego, y controlados con placebo, como también el análisis global de las dos investigaciones confirmaron la superioridad de la ecalantida para el tratamiento del AEH agudo. En el presente estudio, sus autores analizaron el beneficio de la ecalantida en comparación con placebo, en relación con la localización y la gravedad de los síntomas, el sexo y el índice de masa corporal (IMC).

Pacientes y métodos

Los estudios Evaluation of DX-88’s Effects in Mitigating Angioedema 3 (EDEMA3) y EDEMA4 abarcaron 168 enfermos en total; para el presente análisis se incluyeron 143 pacientes. En ambas investigaciones, los enfermos referían síntomas de inicio en el transcurso de las 8 horas previas, de intensidad moderada o grave en al menos una localización anatómica. Los participantes fueron asignados al tratamiento con ecalantida en dosis de 30 mg o placebo por vía subcutánea; en la asignación a la terapia se tuvieron en cuenta la localización del angioedema y la exposición previa al fármaco. Los enfermos con angioedema grave del tracto respiratorio superior pudieron recibir una dosis adicional de ecalantida entre 0 y 4 horas después del tratamiento inicial. Asimismo, en el EDEMA4, los pacientes con respuesta incompleta o ausente y los enfermos con recidivas también pudieron ser tratados con otra dosis de ecalantida, entre 4 y 24 horas más tarde.

Al inicio, los complejos sintomáticos se agruparon en cinco categorías: internos de cabeza y cuello (ICC), del estómago y del tracto gastrointestinal; externos de cabeza y cuello (ECC), de genitales/glúteos y cutáneos. Los pacientes refirieron la intensidad de las manifestaciones clínicas -leves, moderadas y graves- según la interferencia con las actividades cotidianas y la necesidad de tratamiento médico. La respuesta a la terapia se valoró con dos instrumentos específicos: el Mean Symptom Complex Severity (MSCS) y el Treatment Outcome Score (TOS). El primero de ellos permite conocer la evolución de las manifestaciones clínicas en el tiempo. Los enfermos completaron el cuestionario de gravedad sintomática al inicio y a las 4 y 24 horas del tratamiento. El MSCS, señalan los expertos, es una puntuación que refleja la media aritmética de la gravedad de los síntomas en todas las localizaciones anatómicas; la diferencia mínimamente importante es el cambio del puntaje en -0.3. El TOS es una medición de la respuesta al tratamiento en el curso del tiempo. Para cada manifestación clínica, los enfermos pueden referir mejoría significativa (100 puntos), mejoría (50 puntos), ausencia de cambios (0 puntos), agravamiento (-50 puntos) o agravamiento significativo (-100 puntos); el cuestionario se completó a la hora y a las 2, 3, 4 y 24 horas de la terapia. La diferencia mínima con importancia clínica es de 30 puntos. También se valoró el tiempo hasta el inicio de la mejoría sostenida (mejoría en al menos dos valoraciones consecutivas).

En los análisis de eficacia, los complejos sintomáticos se evaluaron separadamente; en los enfermos que presentaban angioedema en dos o más localizaciones anatómicas, cada afección se analizó en forma individual. En los análisis de gravedad y en los pacientes con manifestaciones clínicas de igual gravedad en dos o más localizaciones se promediaron los puntajes del MSCS y del TOS. Las comparaciones entre el grupo activo y placebo se realizaron con pruebas de Wilcoxon, con ajuste según la exposición previa a la ecalantida. Los porcentajes de pacientes con mejoría sostenida en el transcurso de las cuatro horas se calcularon con pruebas de Fisher en tanto que el intervalo hasta el inicio de la mejoría sostenida se determinó con curvas de Kaplan-Meier; las diferencias entre los grupos se estimaron con pruebas de orden logarítmico. Se evaluaron los efectos adversos.

Resultados

En los 143 pacientes evaluados se analizaron 229 complejos sintomáticos en total: 80 cutáneos, 73 gástricos y del tracto gastrointestinal, 31 de ICC, 29 de ECC y 16 de genitales y glúteos. La distribución de las manifestaciones clínicas fue similar en ambos grupos; sin embargo, el número de pacientes con síntomas cutáneos fue mayor en el grupo de la ecalantida (48 en comparación con 32 en el grupo placebo; p = 0.004); por el contrario, los síntomas gástricos y del tracto gastrointestinal tendieron a ser más comunes en el grupo placebo (43 respecto de 30 en el grupo activo; p = 0.07).

El 65% de las manifestaciones clínicas fueron de intensidad moderada (n = 149); el 21% tuvo intensidad grave (n = 48), en tanto que el 14% restante fue de intensidad leve (n = 32). La distribución según la gravedad de los síntomas fue similar en ambos grupos; no obstante, el número de pacientes con manifestaciones de intensidad grave fue mayor en el grupo de la ecalantida (n = 28 respecto de 20 en el grupo placebo).

En el grupo activo participaron 49 mujeres y 21 varones, mientras que el grupo placebo estuvo integrado por 45 mujeres y 28 hombres.

La ecalantida fue igual de eficaz en los enfermos de ambos sexos. En las mujeres tratadas con ecalantida, el TOS a las cuatro horas fue de 58.7 en comparación con 28.4 puntos en el grupo placebo (p = 0.02); el cambio en el MSCS fue de -0.97 y -0.52 en los grupos activo y control, respectivamente (p = 0.01). En los hombres que recibieron ecalantida, el TOS fue de 47.4 y el cambio del MSCS, de -0.97 en comparación con 6.9 (p = 0.01) y -0.38 puntos (p = 0.04), respectivamente, en los enfermos del grupo placebo.

Todos los pacientes asignados a ecalantida recibieron 30 mg por vía subcutánea, independientemente del peso y del IMC. Con el propósito de determinar si la dosis fue adecuada, los enfermos se clasificaron en dos categorías: con obesidad (IMC > 30 kg/m2; n = 47) y sin obesidad (IMC ≤ 30 kg/m2; n = 96). El tratamiento con ecalantida fue eficaz en los sujetos sin obesidad: cambio del MSCS de -1.02 respecto de -0.43 en el grupo placebo (p = 0.001) y del TOS de 65.5 en comparación con 20.7 en el grupo control (p < 0.001). En cambio, ninguna de las modificaciones fue significativa en los sujetos con obesidad (MSCS = -0.85 y -0.53 en el grupo activo y placebo, respectivamente; TOS = 33.6 y 18.8, en el mismo orden).

Igualmente, la terapia con ecalantida fue significativamente más eficaz que el placebo en los sujetos que pesaban ≤ 200 libras (lb) (n = 97), cambios del TOS de 66.9 en comparación con 24.9 puntos en el grupo control (p < 0.001) y del MSCS de -1.04 respecto de -0.46 en el grupo placebo (p < 0.001). Ninguna de las variables de análisis difirió significativamente entre los grupos, en los sujetos que pesaban > 200 lb.

A las cuatro horas del tratamiento, la ecalantida fue significativamente superior al placebo en los enfermos con síntomas gástricos y gastrointestinales, según las dos mediciones aplicadas (cambios del MSCS: -1.27 en comparación con -0.54; p = 0.008, y del TOS: 66.7 respecto de 29.3 puntos; p = 0.009). La superioridad de la ecalantida también se comprobó para los síntomas de ICC (MSCS: -1.15 en comparación con -0.36; p = 0.04, y TOS: 65.4 respecto de 9.1; p = 0.02). Los síntomas cutáneos mejoraron significativamente más con la ecalantida al considerar los cambios del TOS (51 respecto de 14.1; p = 0.006) y numéricamente más a juzgar por la modificación en el puntaje del MSCS (-0.79 y -0.47, respectivamente; p = 0.16). El mismo patrón se comprobó para los síntomas de ECC: TOS 46.2 respecto de 7.7 (p = 0.02) y MSCS -0.54 y -0.46, en el mismo orden (p = 0.69). El número de enfermos con angioedema de genitales y de glúteos fue escaso y no se registraron diferencias significativas entre los grupos al analizar ninguna de las variables evolutivas.

La ecalantida se asoció con mejoría rápida y sostenida de los síntomas gástricos y gastrointestinales, cutáneos y de cabeza y cuello (externos e internos). Las manifestaciones gástricas e intestinales fueron las que mejoraron más rápidamente.

En el análisis por gravedad de los síntomas se consideraron 43 episodios de gravedad intensa, 110 de moderada gravedad y 30 con síntomas leves. El angioedema moderado y grave respondió muy bien al tratamiento con ecalantida. Para los síntomas moderados se registraron cambios del MSCS de -0.89 respecto de -0.48, en el grupo placebo, y del TOS de 55.8 y 19.7, respectivamente (p = 0.007 y p < 0.001). Al considerar las manifestaciones graves, si bien ninguna de las mediciones se modificó significativamente se comprobó mejoría numéricamente importante. Para los síntomas leves, las diferencias entre los grupos tampoco fueron significativas.

Un mayor porcentaje de pacientes con síntomas moderados y graves, tratados con ecalantida, mejoró en el transcurso de las cuatro horas que siguieron al inicio del tratamiento (manifestaciones moderadas: 69.2% en comparación con 46.6%; p = 0.02; síntomas graves: 58.3% respecto de 15.8%; p = 0.006).

El 36% de los sujetos que recibieron ecalantida, en comparación con el 35% de los individuos del grupo placebo refirieron efectos adversos en el contexto del tratamiento; la mayoría fue de intensidad leve a moderada y no se relacionó con la ecalantida. No se produjeron reacciones de hipersensibilidad.

Discusión

Los pacientes obesos respondieron menos a la ecalantida, por mecanismos que todavía no se conocen con precisión. El prospecto del fármaco establece la posibilidad de administrar una segunda dosis, particularmente necesaria en los pacientes de mayor peso corporal que responden en forma inadecuada a los 30 mg iniciales de ecalantida. El fármaco fue igual de eficaz en los hombres y en las mujeres. Tal como lo refirió previamente otro grupo que analizó más de cien mil ataques, los síntomas cutáneos y abdominales fueron los más frecuentes. En el presente estudio, la ecalantida fue eficaz para el tratamiento del angioedema, en cualquier localización anatómica, con excepción de la región de genitales y glúteos, tal vez en relación con el escaso número de episodios en dicha localización. En este trabajo, el 14% de los síntomas fue leve, el 65% tuvo una intensidad moderada y el 21% fue grave; sin embargo, destacan los autores, a diferencia de otros estudios, en el EDEMA3 y EDEMA4 fue requisito que los pacientes presentaran al menos un síntoma de intensidad moderada o grave. La ecalantida fue sustancialmente más eficaz que el placebo para el alivio del angioedema moderado y grave; en cambio, no se observaron diferencias significativas entre los grupos en los pacientes con síntomas leves. Tal como ocurrió en otras series, el efecto placebo fue considerable.

La mayoría de los episodios evaluados mejoró en el transcurso de las cuatro horas posteriores al tratamiento; la mediana global hasta la mejoría fue de 2 horas, similar a la referida con el C1-INH (2 a 2.9 horas) y con el icatibant (2 a 2.5 horas). Sin embargo, las comparaciones son difíciles por cuestiones metodológicas.

La ecalantida no se asoció con más efectos adversos respecto del placebo; en dos estudios previos se refirieron reacciones de hipersensibilidad y de anafilaxia. Por el momento no es posible predecir cuáles pacientes con síntomas leves evolucionarán a episodios de mayor gravedad, de manera tal que cada enfermo debe planificar con su médico un algoritmo de acción, en cada caso. La ecalantida, por su eficacia y por su fácil administración, representa una excelente estrategia de terapia para el angioedema de cualquier localización y gravedad, concluyen los expertos.

Ref : FARMA, ALERG.

Especialidad: Alergia - Bibliografía