Determinan la Eficacia y la Seguridad de Cuatro Esquemas de Terapia con Vilanterol en Pacientes con Asma Persistente

• AUTOR : Sterling R, Lim J, Haumann B y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Efficacy and Optimal Dosing Interval of the Long-Acting Beta 2Agonist, Vilanterol, in Persistent Asthma: A Randomised Trial
• CITA : Respiratory Medicine 106(8):1110-1115, Ago 2012
• MICRO : En pacientes con asma persistente tratados con corticoides inhalatorios, la administración de vilanterol durante 7 días se asoció con mejorías significativas en la función pulmonar respecto del placebo y en relación con la dosis. El beneficio con el tratamiento con 6.25 µg dos veces por día o 12.5 µg una vez por día fue semejante.

Introducción

En los pacientes asmáticos que persisten sintomáticos a pesar del tratamiento con beta₂ agonistas de acción corta a demanda está indicada la terapia con corticoides inhalatorios (CI). Por su parte, el tratamiento combinado con CI y beta₂ agonistas de acción prolongada (BAAP) se indica en los pacientes con asma persistente en el contexto de la administración de CI. Esta última estrategia se asocia con alivio de los síntomas, mejoría de los parámetros funcionales respiratorios y reducción del índice de exacerbaciones agudas y de la necesidad de utilizar medicación de rescate, en comparación con la terapia exclusiva con CI. Las combinaciones actualmente disponibles de CI y BAAP (salmeterol y formoterol) se utilizan dos veces por día; sin embargo, la posibilidad de disponer de un preparado que pueda administrarse una única vez por día es muy interesante, ya que de este modo se podría mejorar la adhesión al tratamiento. Cabe destacar que el cumplimiento adecuado a las terapias prolongadas es un tema particularmente trascendente en términos de la eficacia; en el caso del asma, la interrupción o el cumplimiento inadecuado de las indicaciones pueden comprometer el control de la enfermedad.

El vilanterol es un nuevo BAAP que se usa una vez por día, en combinación con furoato de fluticasona, un CI, en pacientes con asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. La aplicación de ambos agentes mediante un único dispositivo de inhalación también parece mejorar el cumplimiento adecuado del tratamiento. En un estudio previo se confirmó la utilidad de vilanterol, una vez por día por la noche, en pacientes con asma persistente, no controlada con CI. El mayor beneficio se observó en los sujetos que recibieron vilanterol en dosis de 25 µg por día.

El objetivo principal del presente estudio de fase IIb fue determinar la eficacia de dosis seleccionadas de vilanterol (en combinación con CI), respecto de placebo, y establecer el intervalo óptimo entre las dosis (una vez por día o dos veces por día) en pacientes con asma persistente.

Pacientes y métodos

Fueron reclutados pacientes de 18 años o más con asma persistente, según los criterios de los National Institutes of Health: reversibilidad del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF₁) igual o superior a 12% o igual o superior a 200 ml luego de la inhalación de salbutamol. Los pacientes debían haber recibido CI en dosis estables desde 4 semanas o más antes del rastreo.

Al final de la fase inicial, los participantes con VEF₁ de 40% a menos de 80%, antes de la inhalación de salbutamol, y los pacientes con VEF₁ ≥ 80% a 85%, sintomáticos y que habían utilizado medicación de rescate al menos 3 de los últimos 7 días de la fase inicial fueron aptos para el presente estudio y fueron asignados, en forma aleatoria, a las cinco secuencias de tratamiento.

La investigación tuvo un diseño multicéntrico, a doble ciego y controlado con placebo, de cinco períodos cruzados y se llevó a cabo en 9 centros de los EE.UU. entre 2009 y 2010. Cada fase de terapia estuvo separada de la siguiente por 7 días. Todos los participantes recibieron vilanterol en dosis de 6.25 µg dos veces por día, 6.25 µg una vez por día, 12.5 µg una vez por día o 25 µg una vez por día por la noche o placebo, mediante un nuevo dispositivo de inhalación de polvo seco.

El criterio principal de valoración fue el VEF₁ más bajo registrado antes de la administración de vilanterol (promedio de 23 horas y 24 horas luego de la dosis vespertina) al séptimo día de cada fase de 7 días de tratamiento. El promedio ponderado de los registros del VEF₁ en 24 horas (área bajo la curva) al séptimo día fue la variable secundaria de análisis. Las determinaciones seriadas del VEF₁, valoradas en el día 7, se obtuvieron antes de la terapia, 30 y 60 minutos y 3, 5, 11, 12, 12.5, 13, 15, 17, 23 y 24 horas después de ésta. Se tuvieron en cuenta los efectos adversos clínicos, bioquímicos y electrocardiográficos.

Las comparaciones principales fueron las de los valores de VEF₁ en cada grupo, respecto del placebo. Aunque también se comparó la eficacia del tratamiento administrado una o dos veces por día, el estudio no estuvo diseñado para comprobar la ausencia de inferioridad del primer esquema, respecto del segundo.

Los análisis estadísticos se realizaron con modelos ANCOVA de efectos fijos, con ajuste según el período, el sexo y la edad. Los análisis de eficacia y tolerabilidad se realizaron en la población por intención de tratar (ITT [intention-to-treat]).

Resultados

Setenta y dos de los 75 pacientes asignados a la terapia completaron las cinco fases del protocolo. Todas las dosis de vilanterol se asociaron con incrementos significativos del VEF₁ mínimo al séptimo día, respecto del placebo; las diferencias se relacionaron con la dosis: 94 ml, 102 ml, 125 ml y 140 ml durante el tratamiento con vilanterol en dosis de 6.25 µg por día, 12.5 µg una vez por día, 25 µg una vez por día y 6.25 µg dos veces por día, respectivamente (p < 0.001 para todas las comparaciones). Los resultados en la población por protocolo fueron semejantes a los obtenidos en la ITT.

Todas las dosis de vilanterol indujeron incrementos significativos de los valores promedio del VEF₁ en 24 horas, respecto del placebo (p < 0.001 en todos los casos). El efecto asociado con la administración del broncodilatador una vez por día dependió de la dosis (6.25 µg + 153 ml, 12.5 µg + 168 ml y 25 µg + 185 ml); la aplicación de 6.25 µg dos veces por día se asoció con un incremento promedio de 166 ml. Aunque el perfil de cambio del VEF₁ en 24 horas fue similar durante la terapia con 12.5 µg una vez por día y 6.25 µg dos veces por día, las modificaciones durante las primeras 12 horas fueron más importantes con el primer esquema. También se registraron mayores beneficios en la función pulmonar con el vilanterol en dosis de 25 µg una vez por día, respecto de 6.25 µg dos veces por día entre las horas 0 y 13; las modificaciones entre las 13 y 23 horas fueron semejantes. El 19% a 38% y 12% a 22% de los pacientes presentó cambios en el VEF₁ ≥ 12% o ≥ 200 ml en relación con el tratamiento con vilanterol y placebo, respectivamente.

El vilanterol, en cualquiera de los esquemas utilizados, fue bien tolerado. La incidencia de efectos adversos fue del 5% a 9% en comparación con el 18% en el grupo placebo; la frecuencia no se relacionó con la dosis. La rinofaringitis fue el efecto adverso más común. Ningún efecto adverso motivó la interrupción permanente del protocolo y ninguno se vinculó con la terapia. No se registraron casos de hipertensión arterial, extrasístoles o temblor y no aparecieron efectos adversos graves. Menos del 20% de los pacientes presentó aumento de la frecuencia cardíaca superior a 10 latidos por minuto; sin embargo, la incidencia por lo general fue semejante en los períodos de terapia activa y de placebo. Dos pacientes presentaron exacerbaciones asmáticas, una en el contexto del tratamiento con 12.5 µg de vilanterol una vez por día y otra, durante la administración de placebo.

Discusión

En el presente estudio se evaluó la eficacia del vilanterol en tres dosis aplicadas una vez por día (6.25, 12.5 y 25 µg) y en dosis de 6.25 µg dos veces por día durante 7 días. Todos los esquemas estudiados se asociaron con incrementos significativos del VEF₁ mínimo, respecto del placebo, así como también de los valores promedio del VEF₁ en 24 horas. Los efectos pulmonares del vilanterol, administrado una única vez por día, se relacionaron con la dosis, al considerar ambos parámetros de evolución.

Los resultados del presente estudio confirmaron los de un trabajo previo, controlado con placebo y de 28 días de duración, en el cual se reclutaron 614 pacientes con asma persistente a pesar del uso de CI. Los participantes fueron tratados con cinco dosis de vilanterol una vez por día (3, 6.25, 12.5, 25 y 50 µg). La mejoría más importante se observó en los sujetos que recibieron 25 µg diarios. Los autores advierten que si bien el presente ensayo no estuvo destinado precisamente a determinar la dosis óptima, los beneficios observados en los pacientes que recibieron 12.5 µg y 25 µg por día confirman las observaciones anteriores. Igualmente, añaden, aunque el ensayo no estuvo diseñado para comparar el tratamiento con una única dosis diaria o con dos aplicaciones por día, los hallazgos sugieren que el uso una vez por día es apropiado, dado que los cambios observados en el VEF₁ fueron similares durante la administración de 12.5 µg una vez por día o de 6.25 µg dos veces por día.

Los preparados actualmente disponibles de BAAP más CI se administran dos veces por día, aunque existen indicios de que los efectos podrían persistir hasta 24 horas. En la presente ocasión se comprobó mejoría sostenida del VEF₁ en todas las valoraciones diarias, con cualquiera de los esquemas utilizados.

Todas las dosis de vilanterol fueron bien toleradas; el perfil de seguridad fue similar al que se registró con el placebo. La seguridad a largo plazo, sin embargo, deberá determinarse en estudios futuros.

Conclusiones

El vilanterol administrado una vez por día, en dosis de 6.25 µg a 25 µg, durante 7 días, en pacientes con asma tratados con CI, se asoció con mejorías significativas de la función pulmonar respecto del placebo. Los aumentos más importantes del VEF₁ a lo largo de las 24 horas se registraron durante el tratamiento con 25 µg de vilanterol una vez por día. La eficacia fue igual durante la fase de terapia con 6.25 µg dos veces por día y 12.5 µg una vez por día. Los resultados, por lo tanto, avalan la creación de preparados con dosis fijas de CI y vilanterol para uso una vez por día, mediante un único dispositivo de inhalación, para los pacientes con asma persistente.

Ref : NEUMO, CLMED.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Neumonología