Determinan la Eficacia y la Seguridad del Preparado Intranasal con Clorhidrato de Azelastina y Propionato de Fluticasona en la Rinitis Alérgica Estacional

• AUTOR : Meltzer E, LaForce C, Carr W y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : MP29-02 (A Novel Intranasal Formulation of Azelastine Hydrochloride and Fluticasone Propionate) in the Treatment of Seasonal Allergic Rhinitis: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Efficacy and Safety
• CITA : Allergy and Asthma Proceedings 33(4):324-332, Jul 2012
• MICRO : En los pacientes con rinitis alérgica estacional, la aplicación intranasal de clorhidrato de azelastina más propionato de fluticasona en dosis de 137 y 50 µg por aplicación, un disparo en cada fosa nasal dos veces por día, se asocia con alivio más importante de los síntomas nasales y oculares, respecto del placebo y del tratamiento con cada uno de los agentes por separado.

Introducción

La prevalencia de rinitis alérgica (RA), una enfermedad muy frecuente en todo el mundo, ha aumentado en los últimos años. En los adultos de los Estados Unidos, la frecuencia estimada de RA es de 20% a 30%. Sin embargo, las consecuencias desfavorables de la RA sobre el bienestar general y los costos para los sistemas de salud suelen ser subestimados. La presencia de asma y sinusitis, dos entidades asociadas muy frecuentemente con la RA, agrava aún más la situación.

Diversos trabajos demostraron que 3 de cada 4 pacientes con RA utilizan numerosos fármacos con el objetivo de aliviar los síntomas; un estudio realizado por el American College of Allergy Asthma and Immunology reveló que el 52% de los especialistas y el 39% de los médicos de atención primaria habían indicado más de un antihistamínico (antiH1) por vía oral a sus pacientes; más del 75% de los profesionales que participaron en el estudio también indicaron que, con frecuencia, los fármacos no son útiles para el alivio de los síntomas, motivo por el cual los cambios de sustancias y el agregado de fármacos son fenómenos habituales.

Según las recomendaciones del U.S. Joint Task Force, los antiH1 de segunda generación representan los fármacos de primera línea para la RA estacional (RAE) con síntomas leves a moderados, en tanto que los corticoides intranasales (CIN) se suelen utilizar en los enfermos con manifestaciones clínicas más graves. Aunque los CIN son, sin duda, los agentes más eficaces para lograr el alivio de los síntomas de la RA, el efecto, por lo general, no es inmediato. Por el contrario, los antiH1 intranasales, también recomendados como agentes de primera línea en los enfermos con RAE, actúan rápidamente.

Aunque existen pocos indicios que avalen un beneficio neto, es común que los enfermos con RAE moderada a grave sean tratados con una combinación de antiH1 por vía oral y CIN. En un estudio previo, 610 enfermos con RAE sensibilizados al polen de cedro fueron aleatoriamente asignados a 4 grupos de terapia durante 2 semanas: MP29-02 (aerosol nasal con 137 µg de azelastina [AZ] más 50 µg de propionato de fluticasona [PF] por disparo); PF en dosis de 50 µg; AZ (137 µg) o a aerosol con placebo. Los pacientes asignados a la terapia combinada presentaron una mejoría significativa del puntaje total de síntomas nasales (PTSN) en comparación con los enfermos que recibieron cada uno de los agentes por separado; todos los grupos activos, sin embargo, presentaron mejoras más importantes respecto del grupo placebo. El objetivo del presente estudio fue comparar la eficacia de MP29-02 y de las terapias aisladas con AZ y PF, respecto del placebo, en pacientes con RAE.

Pacientes y métodos

El estudio de fase III, multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos se llevó a cabo en pacientes con RAE moderada a grave. La investigación se llevó a cabo en otoño de 2008 en 41 centros de las principales regiones geográficas de los Estados Unidos.

Se incluyeron hombres y mujeres de 12 años o más con RAE moderada a grave, definida según las recomendaciones del Allergic Rhinitis and Its Impact on Asthma (ARIA) en presencia de una o más de las siguientes características: trastornos del sueño, interferencia de la enfermedad con las actividades cotidianas (incluso las actividades recreativas y los deportes), menor rendimiento laboral o en el colegio y síntomas molestos. Los enfermos debían tener pruebas cutáneas positivas a alérgenos estacionales. Fue requisito que, en condiciones basales, los enfermos presentaran un PTSN en las 12 horas previas (PTSN12) de por lo menos 8 puntos, en tres ocasiones como mínimo antes de la asignación al tratamiento.

Se excluyeron los enfermos con erosiones o ulceraciones de la mucosa nasal, con perforaciones del tabique nasal, con anormalidades estructurales importantes de la nariz y con antecedentes de cirugía nasal o de los senos paranasales en el año previo al estudio, entre otros criterios de exclusión.

Los participantes fueron aleatoriamente asignados a uno de los siguientes 4 grupos de tratamiento: MP29-02 (137 µg de AZ más 50 µg de PF); AZ (137 µg); PF (50 µg) o placebo, todos en forma de aerosol nasal. Los enfermos debían efectuar una aplicación del spray en cada fosa nasal, dos veces por día. El criterio principal de valoración fue el PTSN12, que abarcó la congestión nasal, la rinorrea, el prurito nasal y los estornudos. Los enfermos completaron las planillas sintomáticas dos veces por día, en escalas de 0 (ausencia de síntomas) a 3 puntos (manifestaciones importantes) de modo tal que el valor máximo diario posible del PTSN12 fue de 24 puntos. Las modificaciones respecto del inicio en cada uno de los síntomas nasales, el comienzo del efecto, los cambios en el puntaje total de síntomas oculares en las 12 horas previas (PTSO12), las modificaciones en las manifestaciones oculares individuales (prurito, lagrimeo y congestión) y los cambios en la calidad de vida, valorada con el Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire (RQLQ), diseñado por Juniper y colaboradores, fueron variables secundarias de análisis. Se registraron los efectos adversos.

El estudio abarcó una fase inicial de 7 días a simple ciego (día -7 a día 1), durante la cual los enfermos utilizaron aerosol nasal con placebo, 1 disparo en cada fosa nasal dos veces por día (mediante un dispositivo de dosis medida) y llevaron un registro de las manifestaciones clínicas, también dos veces por día. Al día 1, los enfermos que reunieron los criterios de inclusión en términos del puntaje sintomático fueron aleatoriamente asignados a uno de los cuatro grupos mencionados con anterioridad, durante los 14 días de la fase a doble ciego. El inicio de la acción se estableció mediante el registro de los síntomas nasales cada 15 a 30 minutos, durante 4 horas, luego de la primera aplicación de la medicación. Los pacientes de 18 años o más completaron el RQLQ en los días 1 y 14.

Los análisis de eficacia se realizaron en la población con intención de tratar (PIT: todos los enfermos asignados para quienes se dispuso de al menos una observación posterior a la basal). Las comparaciones se realizaron con análisis de covarianza para mediciones repetidas. Los datos ausentes se estimaron con el método de arrastre (last observation carried forward [LOCF]). Para el RQLQ, las reducciones de 0.5 puntos o más se consideraron clínicamente importantes.

Resultados

Un total de 779 pacientes fue asignado a los grupos de tratamiento; la PIT abarcó 776 enfermos, en tanto que la población para el análisis de seguridad incluyó 778 sujetos que utilizaron al menos una dosis de los fármacos. Los índices de adhesión al tratamiento fueron de por lo menos 80% en más del 90% de los participantes. Las características basales, clínicas y demográficas fueron similares en los 4 grupos.

Todos los grupos activos presentaron mejoras significativas en el PTSN12, respecto del grupo placebo (p < 0.001). La mejoría promedio global en el PTSN12, en comparación con los valores basales, fue significativamente mayor en el grupo de MP29-02 (-5.54) respecto de los enfermos asignados a PF (-4.55; p = 0.038; IC 95%: -1.91 a -0.05), a AZ (-4.54; p = 0.032; IC 95%: -1.90 a -0.09) y a placebo (-3.03; p < 0.001; IC 95%: -3.33 a -1.67). El tratamiento con MP29-02 se asoció con 39% más de mejoría respecto de la terapia con PF (dicho porcentaje representa esencialmente el alivio inducido por la AZ, en el preparado MP29-02).

El tratamiento combinado con AZ y PF alivió sustancialmente los síntomas nasales individuales, respecto del placebo. El alivio de todos los síntomas nasales individuales contribuyó con el beneficio global del PTSN12, observado con el tratamiento con MP29-02. En particular, el MP29-02 alivió significativamente la congestión nasal en comparación con el PF y la AZ.

El MP29-02 ejerció sus efectos rápidamente; se registraron diferencias importantes respecto del placebo a partir de los 30 minutos de la primera aplicación. Esta mejoría se mantuvo en todas las evaluaciones puntuales posteriores, durante las 4 horas de observación.

Todos las terapias activas se asociaron con mejoría considerable del PTSO12 (p ≤ 0.036) respecto del placebo; sin embargo, el alivio fue significativamente más importante en los enfermos asignados a MP29-02 (-3.56) en comparación con los enfermos tratados con PF (-2.68; p = 0.009; IC 95%: -1.54 a -0.23) y con AZ (-2.96; p = 0.069; IC 95%: -1.25 a 0.05). Cada uno de los síntomas oculares individuales contribuyó con la mejoría del PTSO12, registrada en el grupo de MP29-02.

El tratamiento con MP29-02 se asoció con mejoras significativas de la calidad de vida, respecto del placebo (diferencia promedio entre estos dos grupos de 0.71 unidades).

El MP29-02 se toleró bien. Los efectos adversos más frecuentes fueron las cefaleas (3.1%), la disgeusia (2.1%), las erosiones de la mucosa (1.5%) y la epistaxis (1.5% de los casos). Los tres pacientes asignados a MP29-02 que presentaron erosiones de la mucosa tuvieron lesiones superficiales y de intensidad leve y, por ende, no motivaron otras terapias ni la interrupción prematura del protocolo. En los restantes grupos, no se registraron erosiones de la mucosa nasal.

Discusión

Numerosos trabajos indican que, para un porcentaje considerable de enfermos con RA, las necesidades terapéuticas aún no se han cumplido. Muchos pacientes no responden en la forma esperada a los fármacos actualmente disponibles y otro tanto requiere el uso de múltiples agentes para lograr el alivio sintomático. Las recomendaciones vigentes del Current Joint Task Force establecen, como terapia de primera línea, el uso de CIN y antiH1; los primeros, sin embargo, parecen ser superiores en eficacia. No obstante, los pacientes suelen persistir sintomáticos y no se muestran completamente satisfechos con las opciones a su alcance. Por ejemplo, una investigación previa reveló que casi el 80% de los sujetos con RA no cumple el tratamiento con CIN en forma apropiada, en tanto que, en un amplio estudio epidemiológico que abarcó más de 3 000 enfermos, el 74.4% de ellos necesitó al menos dos fármacos para lograr el alivio sintomático, situaciones que reflejan las consecuencias tan desfavorables de la enfermedad.

Ningún preparado actualmente disponible, solo o en combinación con otros agentes, ha mostrado los beneficios que se obtuvieron con la combinación de azelastina y de propionato de fluticasona (MP29-02). Cabe destacar, además, que este último ha sido superior en eficacia a los CIN para el alivio de la congestión nasal y de los síntomas oculares, las manifestaciones clínicas que se asocian con mayores molestias en los pacientes con RA. La posibilidad de utilizar ambos fármacos en un único dispositivo, sin duda, tiene ventajas importantes en términos de la adhesión al tratamiento.

El MP29-02 es el primer preparado de este tipo aprobado en los Estados Unidos. Su uso se asocia con mayor alivio sintomático de los síntomas nasales respecto de cada uno de los agentes por separado. Si bien el estudio no estuvo especialmente diseñado para conocer los efectos del MP29-02 sobre cada una de las manifestaciones clínicas de la RA, la congestión nasal se disminuyó más con el MP29-02 que con el uso aislado de azelastina o fluticasona. Además, el efecto se observó rápidamente en el transcurso de los 30 minutos que siguieron a la primera aplicación intranasal del fármaco. La terapia también alivió los síntomas oculares y la calidad de vida. Si bien el efecto placebo asociado con las preparaciones para uso intranasal, esencialmente atribuible a la irrigación nasal, suele ser importante, en el presente estudio todos los grupos activos presentaron alivios sintomáticos significativamente superiores a los registrados en el grupo control. Además, los beneficios en términos del PTSN12 y del PTSO12 fueron mayores al observado en los enfermos que utilizaron cada uno de los fármacos en forma aislada. El MP29-02 se asoció con un perfil de seguridad similar al del placebo.

Conclusión

El MP29-02 es el primer preparado intranasal que combina un antihistamínico y un corticoide tópico. Este podría mejorar considerablemente el abordaje terapéutico de los enfermos con RA.

Especialidad: Alergia - Bibliografía