Determinan la Importancia Pronóstica de las Metástasis Ocultas en el Cáncer de Mama con Ganglios Negativos

• AUTOR : Weaver D, Ashikaga T, Wolmark N
• TITULO ORIGINAL : Effect of Ocult Metastases on Survival in Node-Negative Breast Cancer
• CITA : New England Journal of Medicine 364(5):412-421, Feb 2011
• MICRO : La presencia de metástasis ocultas representa un factor predictivo independiente de evolución en las pacientes con cáncer de mama y biopsias iniciales negativas de los ganglios centinela. Sin embargo, la magnitud del efecto a los 5 años es escasa, motivo por el cual el estudio más exhaustivo de los ganglios centinela no parece ser un abordaje razonable.

Introducción

Ya desde 1948 se sabe que el análisis rutinario de los ganglios linfáticos no es suficiente para descartar metástasis en el cáncer de mama, motivo por el cual en las últimas décadas se prestó particular atención a las metástasis ocultas, aquellas que no se observan inicialmente pero que se ponen de manifiesto con estudios adicionales.

El National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-32 evaluó la utilidad de la biopsia exclusiva del ganglio centinela (GC) en comparación con la disección axilar completa (DAC), en términos de la supervivencia global y del control local y regional de la enfermedad. De hecho, los GC tienen 4.3 veces más probabilidad de presentar metástasis y 12.3 veces más riesgo de presentar metástasis ocultas en comparación con otros ganglios.

Los estudios retrospectivos de metástasis ocultas tienen limitaciones importantes, esencialmente relacionadas con la falta de aplicación de procedimientos estandarizados para el análisis de los ganglios y por la exclusión heterogénea de las pacientes con metástasis macroscópicas (depósitos > 2 mm en la mayor dimensión). Por el contrario, el B-32 fue un trabajo prospectivo que aplicó un abordaje anatomopatológico sistemático para la evaluación del GC y que excluyó las enfermas con metástasis macroscópicas. Por ende, la investigación brindó una excelente oportunidad para conocer la evolución global de los cánceres asociados con micrometástasis y con acúmulos de células neoplásicas (ACN), sin sesgo asociado con el tratamiento.

Pacientes y métodos

En el B-32, las pacientes fueron asignadas aleatoriamente a biopsia del GC con DAC inmediata o a biopsia del GC exclusivamente. En el proceso de aleatorización se tuvieron en cuenta la edad de las enfermas (49 años o menos y 50 años o más), el tamaño del tumor (2 cm o menos; 2.1 a 4 cm y 4 cm o más) y la cirugía programada (lumpectomía o mastectomía). Las pacientes con GC positivos también fueron sometidas a DAC. Las variables primarias del estudio fueron la supervivencia global (SG) y la supervivencia libre de enfermedad (SLE) entre las enfermas con GC negativos. La mortalidad relacionada con el cáncer y la enfermedad a distancia fueron parámetros secundarios de análisis. El análisis anatomopatológico incluyó cortes de 2 mm y tinción con hematoxilina y eosina. En las muestras sospechosas se realizó análisis inmunohistoquímico para la detección de citoqueratina.

Todas las muestras con resultados negativos fueron enviadas a la Universidad de Vermont para estudios adicionales en cortes 0.5 y 1 mm más profundos, un abordaje que permitiría detectar todas las metástasis ocultas de más de 1 mm en su mayor dimensión e identificar el porcentaje de metástasis ocultas de menos de 1 mm, presentes en los GC inicialmente considerados negativos (objetivo del presente estudio anatomopatológico). Se aplicaron las definiciones del American Joint Committee on Cancer: ACN (≤ 0.2 mm), micrometástasis (> 0.2 mm a ≤ 2 mm) y macrometástasis (> 2 mm).

Las variables primarias de análisis –SG, SLE e intervalo libre de enfermedad a distancia– se evaluaron con curvas de Kaplan-Meier; las comparaciones entre las pacientes con metástasis ocultas y sin metástasis ocultas se realizaron con pruebas de orden logarítmico. Mediante modelos de Cox se estimaron los hazard ratio (HR) de metástasis ocultas, según diversas variables: edad (≤ 49 e ≥ 50 años), raza, tamaño del tumor (≤ 2.0 cm; 2.1 a 4.0 cm y ≥ 4.1 cm), tipo de cirugía (lumpectomía o mastectomía), quimioterapia y radioterapia y grupo de estudio (biopsia del GC más DAC o sólo biopsia del GC). Las interacciones entre el tamaño de las metástasis ocultas y las variables clínicas se determinaron con pruebas de Kruskal-Wallis. Los índices de supervivencia libre de eventos se compararon con pruebas de Fisher.

Resultados

Un total de 5 611 pacientes con cáncer de mama invasivo y ausencia clínica de metástasis ganglionares fue asignado a biopsia del GC más DAC o a biopsia únicamente. En el 71.1% de los casos (n = 3 989), el estudio inicial del GC no reveló metástasis. El análisis anatomopatológico adicional se realizó en 1 927 pacientes del grupo de biopsia del GC más DAC y en 1 960 enfermas sometidas únicamente a biopsia del GC. Se dispuso de información sobre la evolución para 3 884 pacientes: 637 presentaron eventos; 302 mujeres fallecieron y 120 enfermas murieron como consecuencia del cáncer de mama.

Se detectaron metástasis ocultas en el 15.9% de las pacientes: 11.1% mostró ACN, 4.4% tuvo micrometástasis y 0.4% presentó macrometástasis.

Entre las pacientes con metástasis ocultas se comprobó una disminución significativa de la SG (p = 0.03), de la SLE (p = 0.02) y del intervalo libre de enfermedad a distancia (p = 0.04). Los HR sin ajuste para la mortalidad, para cualquier tipo de eventos y para la enfermedad a distancia fueron de 1.37, 1.27 y 1.29, respectivamente. En el mismo orden, los HR ajustados fueron de 1.40 (intervalo de confianza [IC] 95%: 1.05 a 1.86); 1.31 (IC 95%: 1.07 a 1.60) y 1.30 (IC 95%: 1.02 a 1.66).

Las curvas de Kaplan-Meier revelaron índices de SG a los 5 años de 94.6%, de SLE de 86.4% y de intervalo libre de enfermedad a distancia de 89.7% en las mujeres en quienes se encontraron metástasis ocultas, en comparación con 95.8%, 89.2% y 92.5%, respectivamente, en las pacientes sin metástasis ocultas.

Los HR ajustados de mortalidad, de cualquier evento y de enfermedad a distancia para la detección de ACN (respecto de la no detección) fueron de 1.27, 1.18 y 1.19, respectivamente, en tanto que los HR ajustados respectivos para las micrometástasis o las macrometástasis (respecto de la no detección) fueron de 1.60, 1.38 y 1.41. Al excluir de los modelos de Cox a las 14 mujeres con macrometástasis ocultas, los resultados prácticamente no se modificaron. Las metástasis más pequeñas se asociaron con los efectos menores; los HR para la mortalidad fueron de 1.38 en las pacientes con ACN y de 1.91 en las enfermas con micrometástasis o macrometástasis, respecto de las mujeres sin enfermedad metastásica.

Entre las pacientes sin metástasis ocultas se produjeron 14 recurrencias regionales (0.4%) y 94 recidivas a distancia (2.9%); los números y porcentajes respectivos en las enfermas con metástasis ocultas fueron 7 (1.1%) y 23 (3.7%). La supervivencia global libre de enfermedad fue significativamente mayor en las mujeres en quienes no se detectaron metástasis ocultas (2 751 de 3 268, [84.2%]; IC 95%: 82.9 a 85.4) en comparación con las enfermas en quienes se encontraron metástasis ocultas (496 de 616, [80.5%]; IC 95%: 77.2 a 83.6; p = 0.03).

Discusión

En el presente análisis se evaluaron los efectos de las metástasis ocultas en los GC, sobre la SG y la SLE. El tratamiento de las enfermas se basó en los hallazgos del estudio estándar de los GC, el cual no incluyó sistemáticamente inmunohistoquímica ni análisis de los niveles tisulares más profundos. Los hallazgos sugieren que el compromiso ganglionar, en el cáncer de mama, es un factor pronóstico independiente con HR ajustados y sin ajuste superiores a 1 para la mortalidad, la aparición de cualquier tipo de eventos y la enfermedad a distancia. El riesgo conferido por la presencia de ACN fue inferior en comparación con el asociado con las micrometástasis.

Las diferencias entre las pacientes con metástasis ocultas y sin metástasis ocultas en las estimaciones a los 5 años de la SG (diferencia entre los grupos de 1.2%), de la supervivencia libre de enfermedad (diferencia de 2.8%) y del intervalo libre de enfermedad a distancia (diferencia de 2.8%) fueron estadísticamente significativas pero de escasa magnitud. En este sentido, añaden los autores, se requieren más estudios a largo plazo, especialmente en las mujeres con tumores que expresan receptores hormonales.

La presencia de metástasis ocultas no predijo la recurrencia tumoral; 138 de las 3 884 pacientes (3.6%) presentaron recidivas regionales o a distancia como primeros eventos y sólo 30 de ellos (21.7%) se produjeron en pacientes con metástasis ocultas. Por el contrario, 496 de 616 enfermas con metástasis ocultas (80.5%) estaban vivas y libres de enfermedad, de manera tal que la identificación de metástasis ocultas no sería un factor clínicamente relevante para las pacientes con cáncer de mama de reciente diagnóstico en quienes está recomendada la terapia sistémica sobre la base de las características del tumor primario.

Cuando se compararon las mujeres sometidas exclusivamente a biopsia del GC, con metástasis ocultas o sin ellas, las diferencias también fueron leves (diferencia de 0.5% para la evolución libre de eventos y de 1.3% para la recurrencia local y a distancia). En opinión de los expertos, estas mínimas diferencias no parecen justificar cambios en el abordaje clínico recomendado actualmente. Sin embargo, los hallazgos son clínicamente muy importantes, ya que la biopsia del GC es una práctica ampliamente difundida, como alternativa a la DAC. La presente investigación no sugiere desventajas importantes para las mujeres sometidas a biopsia del GC exclusivamente, en comparación con aquellas en las que también se realiza DAC.

La prevalencia de metástasis ocultas en este trabajo fue de 15.9%, similar a la referida por otros grupos, de 9% a 33% y a la encontrada en el estudio preliminar que motivó la presente investigación (11.5%). La presencia de metástasis ocultas se asoció con una evolución desfavorable, tal como ocurrió en los análisis globales recientes; no obstante, los HR obtenidos en la presente investigación fueron inferiores. El seguimiento de 3 884 enfermas (616 de ellas con metástasis ocultas) durante una mediana de más de 95 meses es una ventaja indudable del presente estudio.

La detección de metástasis ocultas se asoció significativamente con la edad por debajo de los 50 años, con los tumores de más de 2 cm y con la planificación de mastectomía, hallazgos que no sorprenden si se tiene en cuenta que la mastectomía se indica cuando los tumores son de mayor tamaño, que las mujeres más jóvenes tienen con mayor frecuencia lesiones más grandes y menos diferenciadas y que el tamaño tumoral se correlaciona fuertemente con la presencia o ausencia de metástasis ocultas. Sin embargo, en el presente estudio se detectaron metástasis ocultas tanto en pacientes con evolución favorable como adversa, una situación que pone aun más de manifiesto la relación impredecible entre la prevalencia, el tratamiento y la evolución.

En opinión de los expertos, y tal como lo ha sugerido el American College of Surgeons Oncology Group, los hallazgos de la investigación no justifican estudios adicionales (de cortes más profundos o inmunohistoquímica) de los GC.

Cabe destacar que ningún tipo de análisis es capaz de detectar todas las metástasis ocultas. Los datos en conjunto sugieren que las ACN y las micrometástasis, sea cual fuese el material en el cual se detectan, tienen menos significado pronóstico que las macrometástasis. Las metástasis ocultas pequeñas en los GC representan un factor predictivo independiente de supervivencia global, de supervivencia libre de enfermedad y de supervivencia libre de enfermedad a distancia; la edad y el tamaño del tumor son algunos de los factores que influyen en la detección de metástasis ocultas. El tratamiento atenúa considerablemente el valor pronóstico de estas lesiones. Aunque la magnitud de las diferencias evolutivas a los 5 años, entre las enfermas con metástasis ocultas y sin ellas, fue pequeña (1% a 3%), se requieren estudios a más largo plazo para establecer conclusiones definitivas.

Ref : ONCO.

Especialidad: Bibliografía - Oncología