Determinan la Relación entre los Cambios en los Niveles de la Creatinina y del Índice de Filtrado Glomerular en Adultos Sanos

• AUTOR : Vidt D, Ridker P, Cressman M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Longitudinal Assessment of Estimated Glomerular Filtration Rate in Apparently Healthy Adults: A Post hoc Analysis from the JUPITER Study (Justification for the Use of Statins in Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin)
• CITA : Clinical Therapeutics 33(6):717-725, Jun 2011
• MICRO : Según los resultados del JUPITER, las reducciones del índice de filtrado glomerular (IFG) estimado, con las ecuaciones del Modification of Diet in Renal Disease o del Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, fueron mayores en los participantes con niveles basales más altos de IFG. Sin embargo, fueron inferiores entre los participantes tratados con rosuvastatina respecto de los sujetos del grupo placebo.

Introducción

El índice de filtrado glomerular (IFG) suele valorarse mediante la determinación de la creatinina. Sin embargo, una estimación más precisa del IFG (IFGe) puede obtenerse mediante ecuaciones especiales que consideran otros factores de influencia. Por ejemplo, el IFGe puede calcularse con la fórmula propuesta en el Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) que incluye la edad, el sexo y la raza, además de los niveles de la creatinina o con la ecuación creada por el grupo del Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI), que considera los valores de la creatinina sérica y del IFG de individuos sanos y de pacientes con enfermedad renal crónica (ERC). En comparación con la consideración aislada de la creatinina, cualquiera de las fórmulas mencionadas, indudablemente, mejora la identificación de aquellos pacientes con disfunción renal al menos moderada. Sin embargo, la utilidad de dichas ecuaciones para conocer los cambios de la función renal en el tiempo se conoce mucho menos, especialmente en los sujetos con función renal normal o solo levemente reducida (IFG de 60 a 89 ml/min/1.73 m2). De hecho, los cambios a corto y mediano plazo (menos de 1 año) en el IFGe a partir de los cálculos con el MDRD o con el CKD-EPI dependen casi exclusivamente de las modificaciones en la creatinina en suero, ya que la edad y el sexo no se modifican y porque la declinación de la función renal asociada con la edad es de solo 1 ml/min/1.73 m2 por año después de los 30 años.

En el Justification for the Use of Statins in Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER), se encontró una mediana del IFGe con la ecuación del MDRD de alrededor de 7 ml/min/1.73 m2 menos al año, respecto de los valores basales, tanto en los enfermos asignados a la rosuvastina como al placebo. El hallazgo fue novedoso en el contexto de los resultados de otros trabajos de prevención cardiovascular. El JUPITER abarcó a 17 802 personas de ambos sexos, aparentemente sanas, con niveles séricos del colesterol asociado con las lipoproteínas de baja densidad (LDLc) < 130 mg/dl y con una concentración de la proteína C reactiva (PCR) ultrasensible de ≥ 2 mg/l. En el contexto de la investigación, los autores analizaron los cambios en el IFGe en relación con los niveles basales de la creatinina y del IFGe; para ello se aplicaron las dos fórmulas mencionadas con anterioridad. Pacientes y métodos El JUPITER fue un estudio aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo que se llevó a cabo en 1 315 centros de 26 países. El objetivo principal de la investigación fue determinar los efectos del tratamiento con 20 mg diarios de rosuvastatina, respecto del placebo, en el riesgo de eventos cardiovasculares mayores en adultos sanos con niveles normales del LDLc, pero con una concentración alta de la PCR. Fueron incluidos hombres de 50 años o más y mujeres de 60 años o más sin antecedentes de enfermedad cardiovascular. Se excluyeron a los pacientes con niveles de creatinina > 2 mg/dl. Al inicio del estudio, al año y en la visita final del JUPITER, la concentración de la creatinina se determinó con la reacción de Jaffe modificada. El IFG se estimó con la ecuación abreviada del MDRD, que considera los niveles de la creatinina, el sexo, la edad y la raza, y con la fórmula del CKD-EPI que aplica las mismas variables.

Las modificaciones en los niveles de la creatinina y del IFGe se evaluaron con modelos ANOVA; los análisis se realizaron en la totalidad de la cohorte y en subpoblaciones de pacientes sobre la base del IFG basal: normal o alto (IFGe ≥ 90 ml/min/1.73 m2), levemente reducido (60 a 89 ml/min/1.73 m2) o con disminución moderada a importante (< 60 ml/min/1.73 m2). Los autores señalan que las categorías coinciden con los estadios de la ERC propuestos por la National Kidney Foundation.

Resultados

La edad promedio de los participantes del JUPITER fue de 66 años; el 62% era de sexo masculino; el 72% era de raza blanca y el 58% tenía antecedente de hipertensión. Si bien los enfermos con diabetes se excluyeron inicialmente, el 31% de los pacientes presentaba hiperglucemia en ayunas (glucosa ≥ 100 mg/dl). El estudio se interrumpió en forma prematura porque un análisis preliminar de los resultados reveló la superioridad del tratamiento con rosuvastatina en la reducción de los eventos cardiovasculares. Para 15 833 pacientes se dispuso de dos determinaciones de la creatinina y del IFGe (7 930 enfermos asignados a la rosuvastatina y 7 903 sujetos del grupo placebo).

Los niveles séricos promedio de la creatinina al inicio del estudio fueron de 1.01 mg/dl en ambos grupos. Al año, la concentración promedio aumentó en 0.08 mg/dl en los enfermos asignados a la rosuvastatina y en 0.09 mg/dl en los participantes del grupo control (comparación entre los grupos; p = 0.001). Al final del estudio, los cambios fueron de 0.09 mg/dl y de 0.10 mg/dl, respectivamente (p = 0.0045).

En los análisis siguientes, se consideraron los valores obtenidos en las determinaciones al año. Los niveles séricos de la creatinina tendieron a aumentar en los participantes con valores basales más bajos, especialmente en aquellos participantes con una concentración inicial < 1.0 mg/dl; en este subgrupo, la concentración promedio de la creatinina aumentó en más de 0.1 mg/dl.

En ambos grupos de tratamiento, el IFGe basal fue de alrededor de 72 ml/min/1.73 m2 al aplicar la fórmula del MDRD y de 75 ml/min/1.73 m2 con la ecuación del CKD-EPI. Las modificaciones promedio en el IFGe fueron de -6.3 a -8.4 ml/min/1.73 m2 al año y en la visita final en los dos grupos de terapia. Las reducciones promedio en el IFGe con el MDRD y con la ecuación del CKD-EPI fueron 0.5 a 0.6 ml/min/1.73 m2 mayores en el grupo placebo respecto del grupo activo, al año y en la visita final (p < 0.005 para todas las comparaciones).

Las reducciones del IFGe fueron más importantes en los sujetos con valores basales más altos de IFG. De hecho, en los participantes con un IFGe basal ≥ 90 ml/min/1.73 m2, los cambios observados al año fueron de -19.6 ml/min/1.73 m2 en el grupo de la rosuvastatina y de – 20.2 ml/min/1.73 m2 en el grupo placebo, al aplicar la ecuación del MDRD (p < 0.05) y de -15.9 ml/min/1.73 m2 en el grupo activo respecto de -16.7 ml/min/1.73 m2 en el grupo control, al realizar las estimaciones con la ecuación del CDK-EPI (diferencia no significativa).

Los cambios entre el IGFe basal y el IFGe al año en los sujetos con un IFGe basal de 60 a 89 ml/min/1.73 m2 fueron de -5.8 ml/min/1.73 m2 en los participantes asignados a la rosuvastatina y de -6.3 ml/min/1.73 m2 en las personas del grupo control al aplicar la fórmula del MDRD (p < 0.005) y de -6.2 y -6.7 ml/min/1.73 m2, respectivamente, al utilizar la ecuación del CDK-EPI (p < 0.05). Por el contrario, en los pacientes con un IFGe basal < 60 ml/min/1.73 m2, los cambios fueron < 1 ml/min/1.73 m2 en ambos grupos de tratamiento y al aplicar cualquiera de las dos ecuaciones. Ninguna de estas diferencias fue estadísticamente significativa.

En la totalidad de la población, los cambios promedio en el IFGe fueron < 2 ml/min/1.73 m2 en los participantes con niveles basales de creatinina > 1.1 mg/dl, pero fueron menores respecto de los valores de inicio en los sujetos con una concentración basal inferior; el fenómeno fue particularmente importante en los individuos con niveles iniciales de creatinina < 1 mg/dl en quienes se comprobaron reducciones > 9 ml/min/1.73 m2, al aplicar cualquiera de las dos fórmulas.

Discusión

En el JUPITER se comprobó que el IFGe, con la fórmula del MDRD, se redujo en aproximadamente 7 ml/min/1.73 m2 respecto de los valores basales, en ambos grupos de tratamiento. Dicha observación motivó el análisis post hoc de la presente investigación, en la cual se registraron reducciones del IFGe con ambas fórmulas en los enfermos con un IFGe basal ≥ 60 ml/min/1.73 m2 aunque no así en los individuos con un IFGe basal < 60 ml/min/1.73 m2. Entre los participantes con un IFGe ≥ 90 ml/min/1.73 m2, las reducciones fueron de alrededor de 20 ml/min/1.73 m2 con el MDRD y de aproximadamente 16 ml/min/1.73 m2 al aplicar la ecuación del CKD-EPI, al año de seguimiento. Por el contrario, los cambios promedio en el IFGe fueron < 1 ml/min/1.73 m2 entre los participantes con un IFGe basal < 60 ml/min/1.73 m2. Posiblemente, los cambios observados estén relacionados con las modificaciones en los niveles de la creatinina, ya que los cambios mínimos en dicha determinación se asocian con modificaciones importantes en el IFGe, motivo por el cual es imprescindible disponer de determinaciones precisas de la creatinina para estimar correctamente el IFG. La magnitud de los cambios en el IFGe fue menor cuando se aplicó la ecuación del CKD-EPI en comparación con la fórmula del MDRD en los sujetos con un IFGe normal o alto (≥ 90 ml/min/1.73 m2). Sin embargo, en cualquier caso, los cambios registrados deben interpretarse con mucha cautela, especialmente en los individuos con un IFGe > 60 ml/min/1.73 m2, en concordancia con las recomendaciones actuales, que sugieren referir valores numéricos del IFGe solo para los individuos con un IFGe < 60 ml/min/1.73 m2, un umbral que se asocia con un mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares y renales.

El JUPITER reveló una disminución menor, pero significativa, del IFGe en el grupo asignado a la rosuvastatina respecto del grupo placebo, tal como se refirió en trabajos previos con otras estatinas. Todavía no se sabe si las estatinas son eficaces para evitar la progresión del daño renal crónico; sin embargo, estos fármacos podrían ser eficaces para reducir el riesgo cardiovascular en los pacientes con enfermedad renal crónica. De hecho, en el JUPITER se registró un riesgo casi 50% más alto de eventos cardiovasculares mayores en los sujetos con un IFGe < 60 ml/min/1.73 m2 en comparación con los participantes con un IFGe ≥ 60 ml/min/1.73 m2 (hazard ratio: 1.54; p = 0.0002). Además, la frecuencia de complicaciones renales fue > 50% mayor en los sujetos que recibieron placebo en comparación con los asignados a la rosuvastatina, en el grupo con un IFGe basal < 60 ml/min/1.73 m2, respecto de los pacientes con un IFGe más alto. Los datos generales del JUPITER sugieren que la aplicación de un umbral de IFGe < 60 ml/min/1.73 m2 es apropiada para identificar a los enfermos con un mayor riesgo cardiovascular o renal.

Conclusiones

Los hallazgos del JUPITER sugieren reducciones mayores del IFGe en los participantes con IFGe basal mayor. Las reducciones, sin embargo, fueron menores en los sujetos que recibieron rosuvastatina en comparación con los individuos del grupo placebo. Los autores concluyen señalando que estudios futuros deberán evaluar la confiabilidad de las estimaciones del IFG con los valores de la creatinina para detectar cambios en la funcionalidad renal, especialmente en los sujetos con niveles normales de creatinina en suero.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica