Determinan la Seguridad y Tolerabilidad de la Inmunoterapia Sublingual con un Preparado Estandarizado de Polen de Gramíneas

• AUTOR : Wessel F, Chartier A, Meunier J, Magnan A
• TITULO ORIGINAL : Safety and Tolerability of an SQ-Standardized GRAss ALlergy Immunotherapy Tablet (Grazax) in a Real-Life Setting for Three Consecutive Seasons – The GRAAL Trial
• CITA : Clinical Drug Investigation 32(7):451-463, 2012
• MICRO : La administración diaria de un comprimido de extracto liofilizado en unidades de calidad estandarizada de polen de gramíneas (GRAZAX®) por vía sublingual, durante 3 estaciones polínicas, es segura y se tolera bien. La incidencia de efectos adversos fue significativamente inferior al reintroducir la inmunoterapia sublingual en los 2 últimos años respecto del primer año de terapia.

Introducción

Un estudio reciente en sujetos adultos de Europa halló una incidencia de rinoconjuntivitis alérgica (RCA) que varió de 17% a 29%, en tanto que una amplia investigación epidemiológica de 2006 en sujetos de Francia mostró una frecuencia de 31%. Aunque la RCA se considera una entidad benigna, por su elevada frecuencia implica costos sustanciales para los sistemas de salud. Además, sus síntomas interfieren con las actividades cotidianas y las interacciones sociales, y afectan en gran medida la calidad de vida. Asimismo, la RCA suele asociarse con otras comorbilidades, como trastornos respiratorios, faringitis y otitis. Se la considera uno de los principales factores de riesgo de asma.

La inmunoterapia (IT) específica tiene un papel fundamental en el tratamiento de la RCA; a diferencia de los fármacos utilizados para el alivio de los síntomas, la IT se asocia con beneficios sostenidos en cuanto a las manifestaciones clínicas y la necesidad de medicación. Numerosos estudios demostraron que la IT evita nuevas sensibilizaciones a alérgenos inhalatorios, y disminuye el riesgo de progresión al asma.

Los pólenes de gramíneas son la causa más común de alergias estacionales respiratorias y son responsables de más del 50% de los casos de RCA. La IT específica por vía subcutánea es eficaz, pero puede asociarse con efectos adversos sistémicos. Además, los enfermos deben asistir al consultorio para las aplicaciones. La IT sublingual (ITSL) presenta indudables ventajas en ambos sentidos. GRAZAX® (liofilizado de Phleum Pratense con 75 000 unidades de calidad estandarizada [SQ-T]/2 800 unidades biológicas de alergia [BAU]) es un preparado de disolución rápida que se administra por vía sublingual 1 vez por día. Los pacientes pueden utilizar los comprimidos en su hogar y la vacuna se ha asociado con excelente eficacia y perfil de seguridad, a juzgar por los resultados globales de un programa en gran escala iniciado en 2001. La vacuna ha sido aprobada en 30 países de Europa para el tratamiento de la RCA asociada con pólenes de gramíneas en adultos y niños de 5 años o más, y síntomas importantes. El presente estudio de fase IV, prospectivo, abierto y de observación, tuvo por finalidad conocer la tolerabilidad de la vacuna GRAZAX® en la práctica diaria de Francia. El GRAss ALlergy (GRAAL) valoró la seguridad de la vacuna durante 3 estaciones consecutivas de exposición al polen de gramíneas; los autores señalan que los resultados para el primer año han sido comunicados con anterioridad, motivo por el cual en la presente ocasión se refieren los hallazgos correspondientes a los 2 últimos años.

Pacientes y métodos

El estudio incluyó a pacientes de 18 años o más con RCA asociada con la sensibilización a pólenes de gramíneas, confirmada por pruebas cutáneas o IgE específica para pólenes en el suero. Se excluyeron los pacientes con asma grave e inestable (volumen espiratorio forzado en el primer segundo < 70% del valor esperado), los sujetos con hipersensibilidad a alguno de los componentes de la vacuna y los enfermos con trastornos autoinmunitarios, neoplasias o enfermedades inflamatorias de la cavidad bucal. Aunque se excluyeron los enfermos que recibían antidepresivos tricíclicos o inhibidores de la monoaminooxidasa, se permitió el ingreso de pacientes tratados con beta bloqueantes o inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, con el propósito de que la cohorte estudiada fuera representativa de la totalidad de los enfermos asistidos en la práctica diaria.

El ensayo multicéntrico se llevó a cabo entre 2007 y 2010; participaron alergólogos y neumonólogos de diversos centros de todas las regiones de Francia. Los pacientes asignados a la ITSL con GRAZAX® recibieron el primer comprimido en el consultorio y fueron controlados durante 30 minutos. Posteriormente debían utilizar 1 comprimido por día en su hogar. El tratamiento se inició 4 meses o más antes de la estación polínica de 2008. En el primer año, los pacientes fueron controlados en los días 28 y al final de la estación (180 días o más posteriores al comienzo de la ITSL).

El estudio original fue extendido para abarcar las estaciones polínicas de 2009 y 2010. En la estación de 2009 (segundo año de tratamiento), los enfermos iniciaron la ITSL entre 2 y 4 meses antes del momento de la polinización y la mantuvieron hasta el final de esta, momento en el cual se llevó a cabo la segunda visita (8 meses o menos después de la administración del primer comprimido); en 2010 se aplicó el mismo procedimiento. Durante el estudio, los pacientes podían consultar al profesional en cualquier oportunidad.

La variable principal de evaluación fue la tolerabilidad, para lo cual los enfermos completaron planillas sintomáticas y de efectos adversos diariamente durante 1 mes el primer año del estudio y luego cada semana durante 8 semanas desde el 28 de abril hasta el 28 de junio de 2008. Los efectos adversos se registraron según el sistema Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA), versión 13. La gravedad de las manifestaciones colaterales se definió según la International Conference on Harmonisation (ICH) Harmonised Tripartite Guideline E2A, Step 5. Los efectos adversos graves fueron aquellos que afectaron considerablemente la realización de las actividades cotidianas, que pusieron en peligro la vida del enfermo, que motivaron la internación o que la prolongaron, o que ocasionaron incapacidades permanentes, la muerte o anomalías congénitas, y todos los eventos considerados clínicamente relevantes.

La tolerabilidad aguda fue supervisada por el profesional, en el transcurso de los 30 minutos posteriores a la administración de la ITSL. Las reacciones tolerables fueron las manifestaciones benignas, locales, de corta duración (menos de 30 minutos) y que no motivaron tratamientos específicos; las reacciones que no reunieron las características mencionadas se consideraron como no tolerables. El análisis estadístico se realizó con pruebas de la χ2, de Fisher, de la t o de Wilcoxon, según el caso. Las comparaciones de la incidencia de efectos adversos en los distintos años de tratamiento se realizaron con modelos lineales generalizados para mediciones reiteradas.

Resultados

En la investigación participaron 103 alergólogos y 27 neumonólogos, quienes inicialmente registraron 833 pacientes con RCA asociada con la sensibilización al polen de gramíneas; 628 de ellos ingresaron en el estudio y comenzaron el tratamiento con la ITSL antes de la estación polínica de 2008.

Las características de los pacientes de la cohorte inicial y de los enfermos que retomaron el tratamiento en el segundo y el tercer año fueron similares. Por lo general los participantes presentaban RCA moderada a grave (en 94.2% de los casos, la enfermedad afectaba el sueño y las actividades cotidianas). El 93.6% de los pacientes había recibido antialérgicos en la estación polínica previa (antihistamínicos por vía oral y corticosteroides intranasales en el 91.5% y 51.2% de los casos, respectivamente).

El 70.2% y 78.9% (367 de 523 y 277 de 351, respectivamente) de los enfermos que completaron el protocolo en 2008 y 2009, en ese orden, retomaron la ITSL al año siguiente. En el transcurso de las 3 estaciones polínicas, 78 enfermos (12.4%) abandonaron el estudio por efectos adversos; sin embargo, se comprobó una declinación progresiva importante en la incidencia de reacciones adversas a medida que la IT continuó: 16.9%, 4.4% y 1.8% en el primero, segundo y tercer año, respectivamente. Los porcentajes de enfermos que interrumpieron el protocolo por efectos adversos fueron de 11.1%, 1.9% y 0.4%, en ese orden.

La exposición de la ITSL fue similar cada año, con un promedio de 5.5 meses por año (primer año: 5.5 meses; segundo año: 5.6 meses y tercer año: 5.5 meses). La exposición acumulada en los 3 períodos de tratamiento fue de 576 paciente/años. El 95.4% y 97.1% de los enfermos utilizaron la IT antes y durante la estación polínica, respectivamente; los pacientes restantes se aplicaron IT durante todo el año (GRAZAX® durante el período de estudio y solución con extractos alergénicos el resto del año).

Un total de 343 pacientes (54.6%) presentaron reacciones tolerables en el transcurso de los 30 minutos que siguieron a la aplicación del primer comprimido sublingual. El 2.2% (n: 14) presentaron reacciones intolerables que motivaron tratamientos adicionales o la interrupción del protocolo. Al segundo año, la reintroducción de la terapia se asoció con un índice de reacciones tolerables del 38.4% (n: 141); sólo un enfermo presentó un efecto adverso intolerable. Al tercer año, 33.6% y 0% de los pacientes presentaron reacciones tolerables y no tolerables, respectivamente.

Durante la primera estación polínica, 53.8% de los pacientes presentaron uno o más efectos adversos; los porcentajes se redujeron sustancialmente en las estaciones siguientes (17.7% en el segundo año y 4.7% en el tercer año). Los efectos adversos más comunes en el segundo año fueron prurito bucal (6.3%), parestesias bucales (2.2%) e irritación de las fauces (1.6%); sin embargo, la frecuencia de estas manifestaciones fue 3 veces más baja en comparación con los datos correspondientes al primer año. La mayoría de los efectos adversos durante el segundo año fueron locales y de gravedad leve a moderada.

Los efectos adversos locales, de intensidad moderada a grave, fueron menos frecuentes aun en el segundo y el tercer año (18.3% en 2008, 4.9% en 2009 y 1.1% en 2010). Durante el segundo año, sólo un enfermo presentó prurito bucofaríngeo intolerable, que debió ser tratado, luego de la primera administración de la vacuna. Otros 2 enfermos presentaron taquicardia supraventricular moderada y paro cardíaco no mortal, no relacionados con la terapia, a juicio del investigador. En el último año, los efectos adversos fueron infrecuentes y de intensidad leve a moderada. En todo el período de tratamiento no se registraron reacciones adversas sistémicas graves.

Los pacientes que habían recibido IT inyectable con anterioridad tuvieron 1.5 veces menos riesgo de sufrir reacciones adversas en comparación con los que nunca habían recibido tratamiento específico (odds ratio [OR] = 0.67; p = 0.015).

En el subgrupo de 277 enfermos que recibieron ITSL con GRAZAX® en las 3 estaciones consecutivas, 50.5% no presentaron ningún efecto adverso, en tanto que 49.5% refirieron manifestaciones secundarias locales (prurito y parestesias bucales, irritación bucofaríngea y edema de la boca), ninguna de gravedad. La incidencia global de estas manifestaciones adversas disminuyó en los 2 últimos años de tratamiento respecto del primero. En particular, la incidencia de reacciones locales de intensidad moderada a grave se redujo de 11.2% en 2008 a 4.3% en 2009 y a 1.1% en 2010. El mismo patrón se observó para las reacciones inmediatas. Los efectos adversos más comunes por lo general aparecieron en el mes que siguió al inicio del tratamiento.

La frecuencia de efectos adversos fue similar en los enfermos con sensibilización a un único alérgeno o con polisensibilizaciones; sin embargo, se observó un porcentaje levemente más alto de reacciones adversas en los asmáticos (24%) que en los sujetos sin asma (14.5%; p = 0.023) en el segundo año de terapia.

En los modelos lineales generalizados, el asma o la sensibilización a múltiples alérgenos no influyó sobre la incidencia de efectos adversos en el transcurso del tiempo en los 277 enfermos tratados durante las 3 estaciones (asma, OR = 1.35; polisensibilización, OR = 1.27). Ningún paciente presentó agravamiento del asma.

El índice de cumplimiento de la terapia fue de 71.8% en el primer año y cercano al 90% en los 2 años siguientes. La falta de adhesión sólo obedeció a efectos adversos en el 24.7% de los casos. Alrededor del 85% de los investigadores y de los pacientes refirieron estar satisfechos o muy satisfechos con la terapia.

Discusión

El objetivo del estudio GRAAL fue establecer la tolerabilidad de la IT específica sublingual durante 3 años (la duración mínima recomendada para este tipo de tratamiento) en el ámbito de la práctica diaria. Los resultados comunicados para el primer año y las observaciones obtenidas en esta ocasión, en los 2 años siguientes, confirman el excelente perfil de seguridad asociado con la IT con el preparado comercial estandarizado con polen de gramíneas, administrado antes y durante la estación polínica. Más aún, la tolerabilidad aumentó en el segundo y el tercer año respecto del primero. En el transcurso de los 3 años, sólo 12.4% de los pacientes debieron interrumpir el protocolo por efectos adversos. Un 53.8%, 17.7% y 4.7% de los pacientes presentaron efectos adversos el primero, segundo y tercer año, respectivamente. Aunque en un trabajo anterior se obtuvieron los mismos resultados, en dicho trabajo la dosis de la IT se incrementó en forma progresiva, en tanto que en la presente ocasión se administró la totalidad de la dosis desde el comienzo de la terapia.

Los efectos adversos más frecuentes fueron locales; aparecieron por lo general después de la primera o primeras dosis, y desaparecieron espontáneamente en el transcurso de pocas semanas. De hecho, 34.5% y 76.4% de las manifestaciones secundarias que ocurrieron el primer año se observaron en el día de la primera aplicación o en el mes siguiente. Los pacientes que completaron la primera secuencia de tratamiento, por lo general toleraron mejor la IT sublingual en los años posteriores, posiblemente porque la IT ejerce modificaciones en el sistema inmunitario que modifican favorablemente el curso de la enfermedad.

La tolerabilidad aguda (inmediatamente después de la administración sublingual del comprimido) también mejoró con la reintroducción del tratamiento. Aunque la mayoría de los enfermos presentaron reacciones adversas después de la primera administración, 96.1% de los pacientes toleraron la terapia y sólo 1.7% de los sujetos con reacciones agudas abandonaron el protocolo en forma prematura. En los ciclos siguientes se produjeron reacciones agudas en 38.7% y 33.6% de los casos. Aún así, los hallazgos ponen de manifiesto que el inicio de la IT sublingual debe realizarse en el consultorio, bajo estricta supervisión médica.

Si bien la coexistencia de asma leve a moderada aumentó considerablemente el riesgo de efectos adversos durante el segundo año de tratamiento, el efecto no influyó en la tolerabilidad del producto; los autores destacan, sin embargo, que los enfermos no efectuaron pruebas objetivas de funcionalidad respiratoria.

Los índices de adhesión fueron muy elevados: de 71.8% en el primer año a 90.3% en el último año. Sin duda, la posibilidad de que los enfermos realicen la IT en su hogar favorece sustancialmente el cumplimiento.

Conclusiones

La ITSL con el comprimido de polen de gramíneas en unidades de calidad estandarizada por lo general se toleró bien; la mayoría de los efectos adversos se observaron durante el primer año de terapia y en el primer mes de tratamiento. Los resultados ponen de manifiesto la necesidad de que el tratamiento (ya sea en la primera estación polínica o en los años posteriores) debe iniciarse bajo supervisión médica, señalan por último los autores.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología