Determinan la Seguridad y Tolerabilidad del Ecabet Bismutilo

• AUTOR : Wang Y, Tang N, Shi R y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Safety and Tolerability of Bismuthyl Ecabet Suspension, a Novel Anti-Ulcer Agent, Following Single and Multiple Oral Dose Administration in Healthy Chinese Subjects
• CITA : Clinical Drug Investigation 32(4):247-252, 2012
• MICRO : El ecabet bismutilo, en dosis únicas de hasta 1 600 mg, es seguro en los seres humanos. Los esquemas de una única dosis, como también la administración de 1 200 mg dos veces por día durante 7 días fueron seguros y se toleraron bien.

Introducción

Los niveles altos de ácido clorhídrico, la actividad de la pepsina, el estrés y la infección por Helicobacter pylori suelen ser los trastornos involucrados en la enfermedad péptica ulcerosa (EPU) y la gastritis. Las alternativas terapéuticas disponibles en la actualidad (inhibidores de la bomba de protones, antagonistas de receptores H2, sales de bismuto y antibióticos) no son útiles en la totalidad de estos enfermos. Más aún, la utilización prolongada de antiácidos puede ocasionar trastornos digestivos y diarrea. Por su parte, si bien los antibacterianos son sumamente eficaces in vitro contra H. pylori, los resultados en la práctica diaria no han sido tan alentadores. Además, los índices de reinfección son altos y el riesgo de cáncer del tracto digestivo superior y de otras enfermedades aumenta en los pacientes con EPU, de allí la necesidad de disponer de nuevas alternativas terapéuticas.

El ecabet es un derivado de la resina de los pinos, habitualmente usado para el tratamiento de la EPU en China. El ecabet sódico (ES) es un protector de la mucosa gástrica, creado en Japón. Se adhiere con elevada afinidad a la mucosa gástrica, a las células epiteliales y al fibrinógeno, en la base de las úlceras. El ES no se absorbe; cuando se lo administra por vía oral tiene una biodisponibilidad de 3% a 7%. El ES se utiliza desde la década del ochenta para el tratamiento de la EPU, la proctosigmoiditis ulcerosa, la dispepsia funcional y la esofagitis por reflujo, entre otras indicaciones. Además, el ES ejerce efectos bactericidas contra H. pylori, en relación con la dosis y en ambiente ácido.

El ecabet bismutilo (EB) se genera mediante la unión del nitrato de bismuto al ecabet; la estructura química, por ende, es considerablemente distinta a la del ES. El EB es un polvo blanquecino, incoloro y con propiedades higroscópicas. La sal de EB podría representar una nueva opción farmacológica para el tratamiento de la EPU, a juzgar por los resultados alentadores observados en los modelos con animales. De hecho, el EB ha sido más eficaz que el ecabet y las sales de bismuto. El objetivo del presente estudio fue determinar la seguridad y tolerabilidad de una única dosis y de dosis repetidas de EB en sujetos sanos de la China.

Sujetos y métodos

El estudio abarcó a 77 individuos sanos (39 hombres y 38 mujeres). El examen físico, el electrocardiograma, el electroencefalograma, el ultrasonido, la radiografía de tórax y el estudio bioquímico completo fueron normales. Los participantes fueron asignados a una única dosis de 200, 400, 800, 1 200 y 1 600 mg de EB. El sexo y el índice de masa corporal (IMC) fueron comparables entre los grupos. El tratamiento con cada una de las dosis > 200 mg solo se indicó una vez que se comprobó la seguridad y tolerabilidad de la dosis previa. Los sujetos debieron permanecer en ayunas toda la noche, ingerir el EB por la mañana y seguir en ayunas por otras 4 horas. Los voluntarios fueron controlados hasta 72 horas después de la administración del EB.

Ocho participantes recibieron 1 200 mg, dos veces por día durante 7 días consecutivos; estos sujetos fueron controlados hasta 10 días después de la primera administración del fármaco. Durante la investigación se monitorizaron los signos vitales y los efectos adversos. El análisis estadístico se realizó con pruebas de la t y de ANOVA.

Resultados

El EB en suspensión, en dosis de hasta 1 600 mg, se toleró bien; lo mismo sucedió con el tratamiento con múltiples dosis. No se registraron efectos adversos y todos los participantes pudieron completar el protocolo. Todos los trastornos bioquímicos, posiblemente relacionados con el agente, se consideraron leves y tolerables; en ningún caso motivaron la interrupción del estudio. Las anomalías bioquímicas y los exantemas remitieron en el transcurso de los 7 días, sin tratamientos adicionales.

Un sujeto tratado con 400 mg y otro individuo que recibió 800 mg de EB presentaron aumento de la gamma glutamil transpeptidasa; otro paciente del grupo de 800 mg presentó incrementos de los niveles de la urea, en tanto que un participante tratado con 1 200 mg presentó elevación de la alanina aminotransferasa. Un enfermo del grupo de 400 mg presentó exantema cutáneo; todos los trastornos señalados se consideraron posiblemente relacionados con la administración del EB. Dos participantes (uno del grupo de 400 mg y otro tratado con 1 600 mg) presentaron un leve incremento de la bilirrubina total.

En el grupo de individuos que recibieron múltiples dosis de 1 200 mg, solo un paciente presentó aumento de los niveles de la alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa.

Discusión

El EB es un nuevo agente posiblemente útil para el tratamiento de la EPU. En el presente estudio de seguridad, solo un escaso número de voluntarios presentó efectos adversos luego de la administración de una única dosis o de dosis múltiples de EB. Los trastornos bioquímicos encontrados, como también la posibilidad de exantemas cutáneos deberán ser confirmados en estudios futuros. Es probable que el aumento de la bilirrubina total no se relacione con la dosis; de hecho, se observó en un voluntario tratado con 400 mg y en otro participante que recibió 1 600 mg. En los sujetos asignados al tratamiento con 1 200 mg dos veces por día durante 7 días tampoco se registraron efectos adversos de consideración.

El EB se elimina principalmente por las heces; un porcentaje mínimo se excreta por orina. Los preparados con bismuto son utilizados con mucha frecuencia en los enfermos con trastornos gastrointestinales, tales como úlceras pépticas, gastritis y dispepsia. Las sales de bismuto tienen elevada afinidad de unión a la mucosa gástrica, a las células epiteliales y, en particular, el fibrinógeno, que se localiza en la base de las úlceras. Además, inhiben la proteasa, uroquinasa y fosfolipasa sintetizadas por H. pylori. El EB podría ser especialmente útil para el tratamiento de la EPU.

Conclusiones

El presente estudio analiza por primera vez la seguridad del EB, en dosis únicas de hasta 1 600 mg, en los seres humanos. Los esquemas de una única dosis, como también aquel que consistió en la administración de 1 200 mg dos veces por día durante 7 días, fueron seguros y se toleraron bien. Los estudios futuros permitirán establecer conclusiones definitivas en términos de la utilidad del EB para el tratamiento de la EPU. En ellos se propone la utilización de 800 mg de EB dos veces por día.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Farmacología - Gastroenterología