Determinan la Utilidad del Agregado del Clopidogrel al Tratamiento Fibrinolítico Estándar en los Pacientes con Infarto de Miocardio con Elevación del Segmento ST

• AUTOR : Sabatine M, Cannon C, Braunwald E y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Addition of Clopidogrel to Aspirin and Fibrinolytic Therapy for Myocardial Infarction with ST-Segment Elevation
• CITA : New England Journal of Medicine 352(12):1179-1189, Mar 2005
• MICRO : En los enfermos de 75 años o menos, con infarto de miocardio con elevación del segmento ST tratados con terapia fibrinolítica, aspirina y ocasionalmente heparina, el agregado del clopidogrel se asocia con ventajas sustanciales en términos del índice de permeabilidad de la arteria comprometida y de las complicaciones isquémicas.

Introducción

La reperfusión inadecuada o la nueva obstrucción de la arteria involucrada suelen reducir la eficacia de los tratamientos fibrinolíticos en los pacientes con infarto de miocardio con elevación del ST (IAM-ST). Los autores señalan que, de hecho, en alrededor del 20% de los enfermos, la reperfusión inicial no se logra. En consecuencia, el índice de mortalidad se duplica. En otro 5% a 8% de los pacientes, la arteria coronaria vuelve a ocluirse durante la internación; esta complicación también incrementa el riesgo de muerte.

La trombosis coronaria depende casi exclusivamente de la agregación y de la activación de las plaquetas. En el Second International Study of Infarct Survival, el tratamiento de los enfermos con infarto de miocardio con aspirina redujo el índice de mortalidad por causas vasculares en un 23% y de un nuevo infarto en un 46%. La aspirina también redujo el riesgo de reoclusión coronaria valorada con angiografía en un 22%.

El clopidogrel es un antagonista de los receptores plaquetarios del ADP; el agente bloquea el componente P2Y12 de dichos receptores; en consecuencia, la activación y la agregación plaquetaria se inhiben. Diversos trabajos revelaron que el clopidogrel puede evitar la muerte y las complicaciones isquémicas en los enfermos con arteriosclerosis sintomática, en los pacientes que han sido sometidos a intervención coronaria percutánea y en los sujetos con angina inestable o con infarto de miocardio sin elevación del segmento ST. El objetivo del presente estudio fue determinar si el agregado de clopidogrel a la terapia fibrinolítica estándar se asocia con efectos favorables en los enfermos con IAM-ST, un aspecto que todavía no ha sido analizado.

Pacientes y métodos

Entre 2003 y 2004, fueron reclutados 3 491 enfermos en 310 centros de 23 países. Los participantes tenían entre 18 y 75 años y debían referir dolor torácico isquémico en reposo de por lo menos 20 minutos en el transcurso de las 12 horas previas al reclutamiento. Además, debían tener IAM con elevación del ST de por lo menos 0.1 mV en al menos dos derivaciones contiguas de las extremidades, elevación del ST de al menos 0.2 mV en al menos dos derivaciones contiguas precordiales o bloqueo de rama izquierda reciente. Los enfermos fueron tratados con un agente fibrinolítico y con aspirina. Se excluyeron los sujetos que habían recibido clopidogrel en los 7 días anteriores y los enfermos en quienes estaba programado el tratamiento con clopidogrel o con inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa antes de la angiografía. Tampoco se incluyeron los pacientes con accidente cerebrovascular, con hemorragia intracraneal o con tumores cerebrales, con shock cardiogénico, con antecedente de revascularización coronaria con injerto o tratados con heparina, entre otros criterios de exclusión.

Los enfermos fueron aleatoriamente asignados al tratamiento con clopidogrel: dosis de carga de 300 mg seguida de 75 mg por día o a placebo desde antes de la coronariografía y en el día del procedimiento; en los enfermos que no fueron sometidos a angiografía coronaria, el tratamiento se mantuvo por 8 días o hasta el momento del alta (cuando esta ocurrió antes del octavo día).

Todos los pacientes recibieron un agente fibrinolítico a criterio del profesional, aspirina en dosis de 150 a 325 mg el primer día y de 75 a 162 mg en los días posteriores y heparina durante 48 horas (solo en aquellos individuos que fueron tratados con un agente con actividad específica sobre el sistema fibrinolítico). La dosis recomendada de heparina no fraccionada fue de 60 U/kg en bolo por vía intravenosa (máximo de 4 000 U), seguida de 12 U/kg por hora (máximo de 1 000 U por hora). La utilización de heparinas de bajo peso molecular y de heparina no fraccionada en los enfermos tratados con estreptoquinasa quedó a criterio del profesional. El uso de los inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa solo se permitió después de la angiografía coronaria, la cual debió efectuarse en el transcurso de las 48 a 192 horas posteriores al inicio de la medicación. En los pacientes sometidos a angioplastia con stent, se recomendó la administración de clopidogrel después del procedimiento.

El parámetro principal de análisis combinó la oclusión de la arteria relacionada con el infarto (flujo de 0 a 1 según el Thrombolysis in Myocardial Infarction – TIMI), la mortalidad por cualquier causa antes de la angiografía o la recurrencia del infarto antes de la coronariografía. Los autores indican que los dos últimos marcadores reflejan el fracaso de la reperfusión y la nueva oclusión del vaso involucrado. En los pacientes no sometidos a angiografía, la variable principal de análisis fue la muerte o la recurrencia del infarto hasta el octavo día o hasta el momento del alta. El parámetro principal de seguridad fue la incidencia de hemorragia mayor. También se evaluaron los índices de hemorragia intracraneal y de hemorragia menor. El análisis de eficacia se efectuó en la población con intención de tratar con modelos de regresión logística; los efectos adversos en los distintos grupos se compararon con pruebas de Fisher.

Resultados

Las características basales fueron semejantes en los participantes de ambos grupos. La edad promedio de los enfermos fue de 57 años; el 80.3% fue de sexo masculino; el 50.3% fumaba y el 9.1% tenía antecedentes de infarto de miocardio. El 99.7% de los pacientes recibió un agente fibrinolítico y el 68.8% de ellos fue tratado con un agente con actividad específica sobre el sistema fibrinolítico. La mediana del intervalo entre el inicio de los síntomas y el tratamiento con el agente fibrinolítico fue de 2.7 horas. El 98.6% de los enfermos recibió aspirina; el 45.8% fue tratado con heparina no fraccionada; el 29.6% fue medicado con heparina de bajo peso molecular; el 5% recibió ambos tipos de heparina y el 19.5% no recibió ninguna clase de heparinas.

La mediana del intervalo entre la administración del agente fibrinolítico y de la medicación en estudio fue de 10 minutos; los enfermos recibieron una mediana de 4 dosis. El 93.9% de los pacientes asignados al clopidogrel en comparación con el 94.2% de los sujetos del grupo placebo fueron sometidos a angiografía, 84 horas después (mediana) de la aleatorización. El 57.2% y el 5.9% de los enfermos tratados con clopidogrel fueron sometidos a intervención coronaria percutánea o a derivación con injerto, respectivamente. Los porcentajes correspondientes en el grupo placebo fueron del 56.6% y del 6%. Después de la angiografía, el 56.7% y el 57.4% de los pacientes del grupo activo y control, respectivamente, recibieron clopidogrel o ticlopidina.

Los índices del parámetro principal de eficacia fueron del 21.7% en el grupo placebo y del 15% en los enfermos que recibieron clopidogrel, con una reducción absoluta de 6.7 puntos y un descenso absoluto del 36% en el riesgo de la variable principal de análisis a favor del tratamiento con clopidogrel (p < 0.001). Al analizar los componentes individuales del parámetro de eficacia, el mayor efecto del clopidogrel fue en términos de la oclusión de la arteria relacionada con el infarto (18.4% a 11.7%; disminución del riesgo del 41%; p < 0.001) y del índice de recurrencia del infarto (3.6% a 2.5%; reducción del riesgo del 30%; p = 0.08). En cambio, no se asoció con ventajas significativas en el índice de mortalidad de cualquier etiología. El beneficio del clopidogrel sobre el placebo se comprobó en todos los subgrupos especificados de antemano, según la edad, el sexo, el agente fibrinolítico utilizado, el tipo de heparina administrada y la localización del infarto.

El clopidogrel se asoció con mejoría de todas las mediciones angiográficas; por ejemplo, aumentó la probabilidad de lograr un flujo epicardio óptimo (flujo TIMI grado 3) en un 36% (p < 0.001) y de lograr la mejor reperfusión del miocardio en un 21% (p = 0.008). Asimismo, el tratamiento con clopidogrel redujo el riesgo de trombosis intracoronaria en un 27% (p < 0.001). El clopidogrel se asoció con trombosis menos graves y con un mayor diámetro de la luz en la arteria relacionada con el infarto. El tratamiento con clopidogrel no ejerció efectos significativos sobre la resolución de la elevación del ST respecto del placebo. El clopidogrel redujo en un 21% la necesidad de angiografía precoz (en el transcurso de las 48 horas del reclutamiento) y de revascularización urgente.

Hacia los 30 días, el tratamiento con clopidogrel redujo el riesgo de la variable primaria de análisis en un 20% (14.1% a 11.6%; p = 0.03). Se comprobó una disminución significativa del 31% en la probabilidad de recurrencia del infarto en los enfermos tratados con clopidogrel respecto del grupo placebo (p = 0.02), una reducción del 24% en el riesgo de recurrencia del infarto de miocardio con necesidad de revascularización urgente (p = 0.11) y un descenso del 46% en la probabilidad de accidente cerebrovascular (p = 0.052).

Los índices del parámetro principal de seguridad (hemorragia mayor) fueron del 1.3% en los enfermos que recibieron clopidogrel y del 1.1% en los asignados al placebo (p = 0.64). El clopidrogrel no aumentó el riesgo de hemorragia mayor en ninguno de los subgrupos analizados. No se registraron diferencias significativas entre los grupos en ninguna otra variable de seguridad.

Discusión

Los resultados del presente trabajo indican que el agregado del clopidogrel a la aspirina y a la terapia fibrinolítica se asocia con una mejor evolución en los enfermos con IAM-ST. El tratamiento con 300 mg de clopidogrel como dosis de carga seguido de 75 mg diarios se vinculó con una reducción del 36% en la probabilidad de una nueva oclusión del vaso involucrado, de muerte o de recurrencia del infarto al momento de la angiografía. El efecto favorable se observó en todos los subgrupos de pacientes. A los 30 días, el agregado de clopidogrel se relacionó con una reducción significativa del 20% en el riesgo de la variable que combinó la muerte de causa cardiovascular, la recurrencia del infarto y la recidiva de la isquemia con necesidad de revascularización urgente. El tratamiento con clopidogrel no se asoció con un aumento del riesgo de hemorragia ni de hemorragia intracraneal.

Los autores mencionan que los trombos arteriales son particularmente resistentes a la fibrinólisis y propensos a la nueva oclusión, después de la primera reperfusión. A pesar de la terapia con aspirina, la activación plaquetaria persiste por vías no relacionadas con el tromboxano A2. El clopidogrel es un fuerte antiagregante plaquetario con efectos antitrombóticos sinérgicos con la aspirina. Además de los beneficios ya conocidos, los hallazgos de esta investigación confirman que el clopidogrel también es útil en los enfermos con IAM-ST.

A pesar de los numerosos intentos por mejorar la evolución de estos pacientes, los nuevos fármacos fibrinolíticos no son superiores a los agentes que se usaban con anterioridad. Por su parte, los inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa -aunque mejoran la permeabilidad vascular y reducen el riesgo de un nuevo infarto- aumentan considerablemente el riesgo de hemorragia mayor y, en los pacientes de más de 75 años, de hemorragia intracraneal. El beneficio observado con el clopidogrel fue similar en los enfermos que recibieron heparina no fraccionada y heparina de bajo peso molecular. Aunque en el estudio no se valoró el efecto del clopidogrel sobre la supervivencia, el tratamiento mejoró diversos parámetros angiográficos y redujo la incidencia de eventos isquémicos, efectos que se han asociado con una mayor supervivencia a largo plazo.

A pesar de los resultados muy alentadores, los autores hacen hincapié en que la administración de un agente fibrinolítico en combinación con heparina y con dos antiagregantes plaquetarios debe hacerse con mucho cuidado. En los enfermos de 75 años o menos, con IAM-ST y tratados con terapia fibrinolítica, aspirina y ocasionalmente heparina, el agregado del clopidogrel se vincula con ventajas sustanciales en términos de la reperfusión y del índice de nuevas complicaciones isquémicas.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología