Determinan la Utilidad del Lapatinib en el Cáncer de Mama Metastásico

• AUTOR : Amir E, Ocaña A, Clemons M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Lapatinib and HER2 Status: Results of a Meta-Analysis of Randomized Phase III Trials in Metastatic Breast Cancer
• CITA : Cancer Treatment Reviews 36(5):410-415, Ago 2010
• MICRO : El lapatinib mejora la supervivencia global y la supervivencia libre de progresión en las pacientes con cáncer de mama metastásico HER-2 positivos, no así en las enfermas con tumores HER-2 negativos. En este último caso, la toxicidad supera los posibles beneficios y, por lo tanto, el fármaco no debería indicarse, salvo situaciones especiales.

Introducción

El lapatinib es un inhibidor de tirosina quinasa de los receptores HER-1 y HER-2, cuya inactivación se asocia con la supresión de señales oncogénicas: fosfatidilinositol 3 quinasa-Akt (PI3K-Akt) y proteína quinasa activada por mitógenos (MAP). En líneas celulares de cáncer de mama, el lapatinib se asoció con interrupción del ciclo celular y apoptosis; la inhibición fue más importante en los tumores con receptores ErbB activados (HER-1 y HER-2). Los autores recuerdan que los receptores ErbB pueden activarse por diferentes mecanismos; el resultado final es la transfosforilación y la formación de homodímeros o heterodímeros.

Los resultados de dos estudios de fase I/II sugieren que el lapatinib es eficaz en diversos tumores, especialmente en el cáncer de mama. En los trabajos de fase II con pacientes con cáncer de mama metastático HER-2 positivo, el lapatinib se asoció con índices de respuesta (IR) de alrededor de 25%; en las enfermedades inflamatorias benignas de la mama con expresión de HER-2, los IR han sido de hasta 50%. Por el contrario, una investigación de fase II en pacientes con cáncer de mama metastático, algunas de ellas tratadas previamente con antineoplásicos y con trastuzumab, reveló actividad moderada del lapatinib en las enfermas con tumores HER-2 positivos y ausencia de eficacia en las pacientes con lesiones HER-2 negativas. Los resultados en conjunto motivaron la aprobación del lapatinib por la Food and Drug Administration y por la European Medicines Evaluation Agency sólo para las enfermas con tumores HER-2 positivos. Sin embargo, el interés por la posible utilidad de este fármaco en los cánceres HER-2 negativos no declinó. En el presente metanálisis de estudios aleatorizados los investigadores tuvieron por finalidad establecer con precisión el papel del lapatinib en pacientes con cáncer de mama metastásico, HER-2 positivo o HER-2 negativo.

Pacientes y métodos

Se identificaron los artículos publicados después de 2001, año en el que se comunicó por primera vez la eficacia del lapatinib en los seres humanos. Los estudios debían ser aleatorizados y debían incluir enfermas con cáncer de mama metastásico que habían sido tratadas con quimioterapia o terapia endocrina, y asignadas a lapatinib o placebo. Los criterios de valoración incluyeron la eficacia y la seguridad; los primeros consistieron en la supervivencia libre de progresión (SLP), la supervivencia global (SG) y la estabilización de la enfermedad o respuesta (EER: respuesta parcial o completa o enfermedad estable durante 24 semanas como mínimo); para algunas pacientes se consideró el tiempo hasta la progresión (TP) y la supervivencia libre de eventos (SLE).

Se tuvieron en cuenta los efectos adversos, la interrupción por efectos adversos y los efectos adversos graves (grado 3 o mayor según la Common Terminology Criteria for Adverse Events). Los análisis se realizaron en la población con intención de tratar. La SLP, SG, TP y SLE se expresan como hazard ratio (HR) en los grupos de lapatinib respecto de las enfermas sin tratamiento con lapatinib. Los restantes datos se calcularon como odds ratio (OR). Los HR y OR globales se analizaron con modelos de efectos aleatorios y varianza inversa genérica, debido a que se comprobó heterogeneidad clínica entre las poblaciones evaluadas, por ejemplo, pacientes con tumores HER-2+ y HER-2-. Se realizaron análisis para cada uno de estos grupos y de sensibilidad según la terapia sistémica (quimioterapia o tratamiento endocrino).

Resultados

Se identificaron cinco estudios, tres de los cuales, con 2 264 pacientes, fueron incluidos en el metanálisis (Geyer y colaboradores, Di Leo y colaboradores y Johnston y colaboradores).

Eficacia del lapatinib

Dos de los tres trabajos comunicaron los HR para la SLP, en tanto que en el estudio de Di Leo y colegas se refirió la SLE. Los HR estuvieron entre 0.55 y 0.90; en dos de las investigaciones fueron significativos. Los análisis por subgrupos revelaron, en los tumores HER-2+, HR de 0.52 a 0.71 (todos estadísticamente significativos) en tanto que en los tumores HER-2- fueron de 0.90 a 1.10 (no significativos). En los análisis globales, el tratamiento con lapatinib se asoció con una reducción significativa del riesgo de progresión de la enfermedad de 24% (p = 0.03); el efecto fue atribuible a las 704 pacientes (31.1% de los casos) con tumores HER-2+. En este subgrupo se comprobó una disminución del 39% en el riesgo de progresión (p < 0.00001), en tanto que en el subgrupo de enfermas con tumores HER-2-, el HR global fue de 0.98 (IC 95%: 0.80 a 1.19; p = 0.81). La prueba de interacción por subgrupos fue muy significativa (p = 0.0002).

Los HR para la SG (comunicados en las tres investigaciones) fueron de 0.74 a 0.86; no fueron significativos en ningún caso. En las pacientes con tumores HER-2+, los HR de los estudios individuales fueron de 0.74 a 0.78 (no significativos) en tanto que en las enfermas con tumores HER-2-, el HR fue de 0.89 (no significativo). Sin embargo, el análisis global reveló una reducción sustancial del riesgo de mortalidad de 20% (p = 0.02); nuevamente, el beneficio fue atribuible a las enfermas con tumores HER-2+ en quienes se constató una disminución importante del riesgo de muerte (HR = 0.76; IC 95%: 0.60 a 0.96; p < 0.02). El HR global en las mujeres con lesiones HER-2- fue de 0.89 (IC 95%: 0.65 a 1.21; p = 0.46). La interacción por subgrupos no fue estadísticamente significativa (p = 0.42).

Los tres estudios aportaron información sobre la EER; los resultados fueron semejantes a los obtenidos para la SLP: el lapatinib se asoció con un aumento del 60% en la probabilidad de lograr la respuesta o la estabilidad prolongada de la enfermedad (p = 0.01). El efecto favorable obedeció esencialmente a las pacientes con tumores HER-2+, quienes tuvieron una posibilidad más de 2.2 veces mayor de alcanzar la respuesta o de tener enfermedad estable en forma prolongada (p < 0.00001). El lapatinib, en cambio, no fue eficaz en las enfermas con tumores HER-2- (OR = 1.11; p = 0.34). La interacción por subgrupos fue muy significativa (p = 0.0009). Los análisis de sensibilidad no revelaron diferencias importantes en la eficacia del lapatinib en relación con la quimioterapia o la terapia hormonal.

Toxicidad del lapatinib

Dos estudios comunicaron los efectos adversos asociados con el tratamiento con lapatinib; en el tercer trabajo, la incidencia se estimó. Los OR de efectos adversos graves fueron de 1.09 a 2.0. Globalmente, el lapatinib se asoció con 64% más riesgo de toxicidad grave, en comparación con el mismo esquema de terapia, sin lapatinib (p = 0.003). Los OR de interrupción de la terapia por toxicidad fueron de 1.02 a 3.94, con OR global de 2.28 (p = 0.04). En los análisis de sensibilidad, la toxicidad por lapatinib fue más frecuente, aunque no en forma significativa, en las pacientes que recibieron tratamiento endocrino, respecto de la quimioterapia. Las manifestaciones colaterales más frecuentes fueron la diarrea, el exantema, las artralgias y la fatiga.

Discusión

La revisión de tres estudios que abarcaron 2 264 enfermas con cáncer de mama metastásico indica que el lapatinib, en combinación con la quimioterapia o con la terapia hormonal, mejora la supervivencia libre de progresión, la supervivencia global y los índices de respuesta. Sin embargo, a diferencia de los hallazgos de ciertos estudios preclínicos, se comprobó que el beneficio asociado con el lapatinib se limita a las pacientes con tumores que expresan HER-2. Además, en las enfermas con tumores HER-2 negativos, la toxicidad superó ampliamente a la posible eficacia. Johnston y colaboradores sugirieron que el lapatinib podría ser útil en las pacientes con tumores HER-2 negativos que no responden al tamoxifeno. Sin embargo, los resultados deben interpretarse con precaución por el escaso número de enfermas con estas características. Por su parte, en otra investigación, la eficacia del lapatinib en las pacientes con tumores HER-2 negativos y expresión de receptores para estrógenos se relacionó con la expresión de los receptores para progesterona. No obstante, nuevamente debido al escaso número de enfermas en estos análisis, los resultados no son definitivos.

Los hallazgos del metanálisis también indican que el lapatinib se asocia con un incremento importante de la toxicidad grave, especialmente entre las enfermas que recibieron terapia endocrina, posiblemente en relación con la mayor toxicidad de la quimioterapia; en este contexto, la toxicidad del lapatinib sería mayor en las enfermas que no reciben antineoplásicos.

Diversos aspectos metodológicos de los trabajos incluidos en la revisión complican la interpretación de los resultados. Aun así, globalmente la información sugiere que el lapatinib es eficaz para el tratamiento de las mujeres con cáncer de mama metastásico HER-2 positivo; en estos casos, el lapatinib parece mejorar la supervivencia libre de progresión, la supervivencia global y los índices de respuesta. Es posible que algunos subgrupos de pacientes con tumores HER-2 negativos también se beneficien con el agregado del lapatinib; sin embargo, por ahora no se han identificado con precisión dichos subgrupos y el fármaco no debería utilizarse en forma sistemática en estos casos. La toxicidad asociada con el agente debe ser especialmente considerada. En la presente revisión, el tratamiento con lapatinib aumentó en 64% el riego de efectos adversos graves y en más de 2.3 veces, la probabilidad de interrupción de la terapia como consecuencia de toxicidad grave. No debe olvidarse que, en las pacientes con cáncer de mama metastásico, el tratamiento es paliativo, de forma tal que la ausencia de toxicidad importante y la calidad de vida son aspectos que deben ser contemplados en forma especial, afirman finalmente los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Oncología