Determinan las Modificaciones Hemodinámicas Inducidas por el Bosentano en Controles y Pacientes con Antecedentes de Edema Pulmonar Asociado con la Altitud

• AUTOR : Pham I, Wuerzner G, Azizi M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Bosentan Effect in Hypoxic Pulmonary Vasoconstriction: Preliminary Study in Subjects With or Without High Altitude Pulmonary Edema-Histor
• CITA : Pulmonary Circulation 2(1):28-33, Ene 2012
• MICRO : Si bien la vasoconstricción pulmonar inducida por la hipoxia en los enfermos con antecedentes de edema de pulmón asociado con la altitud se vincularía con la activación del sistema de la endotelina, el bosentano atenúa el aumento de la presión sistólica en la arteria pulmonar inducido por la hipoxia, tanto en los controles como en los pacientes.

Introducción

En el edema pulmonar asociado con la altitud (EPA), la endotelina (ET-1), un fuerte vasoconstrictor pulmonar, tendría un papel fisiopatológico importante. De hecho, el principal mecanismo involucrado en la aparición del EPA parece ser la vasoconstricción pulmonar hipóxica que induce un aumento más importante de la presión arterial pulmonar (PAP) en los sujetos con susceptibilidad de presentar EPA, en comparación con los pacientes sin dicha predisposición. En al menos 2 estudios en alpinistas, el incremento de los niveles séricos de ET-1 a altas altitudes se correlacionó con el aumento de la PAP y fue mayor en los sujetos con antecedentes de EPA. En los modelos en animales, los bloqueantes no selectivos de los receptores A y B para la endotelina evitaron la vasoconstricción pulmonar hipóxica y redujeron la hipertensión pulmonar asociada con la hipoxia aguda y crónica. De hecho, en diversos trabajos en sujetos sanos expuestos a altas altitudes, el bosentano -un antagonista de los receptores de la ET-1-, se asoció con reducción de la presión arterial sistólica en la arteria pulmonar (PSAP). Sin embargo, los efectos del fármaco en los enfermos con antecedentes de EPA no se conocen. Precisamente, en la presente investigación, los autores evaluaron los cambios sobre la PSAP y las variables hemodinámicas cardíacas inducidos por la administración de una única dosis de bosentano por vía oral en alpinistas con antecedente de EPA y en controles sin historia de EPA. Para ello se utilizó la prueba de hipoxia aguda normobárica en reposo y durante el ejercicio submáximo.

Pacientes y métodos

Se evaluaron 15 varones de 37 años en promedio que practicaban alpinismo; 5 de ellos tenían antecedente de al menos dos episodios de EPA, definidos por la aparición de disnea aguda con cianosis, al estar > 3 000 m de altura y necesidad de descender a < 2 000 m (pacientes); los 10 participantes restantes no referían antecedentes de EPA (controles). Ningún sujeto fumaba ni presentaba otras enfermedades de importancia.

Los participantes recibieron en forma aleatorizada, a doble ciego y cruzada una única dosis de bosentano de 250 mg por vía oral o placebo y, posteriormente, fueron expuestos a hipoxia en reposo y durante el ejercicio. Los experimentos se realizaron en dos días distintos, separados entre sí por al menos 48 horas. Se valoraron los efectos hemodinámicos y bioquímicos del tratamiento. La dosis de bosentano utilizada en esta ocasión es la que se indica en los enfermos con hipertensión pulmonar primaria o secundaria. Los participantes no debían realizar actividad física intensa en la semana previa al estudio.

En el primer día de la investigación, los sujetos fueron sometidos a ecocardiografía con determinaciones de la PSAP y de los niveles de ET-1 y de los gases en sangre, en condiciones de normoxia y durante la prueba de ejercicio submáximo. Una hora y media después recibieron 250 mg de bosentano o placebo y, dos horas más tarde, fueron expuestos a hipoxia normobárica durante 90 minutos. En este período, se tomaron nuevas muestras de sangre y se repitieron los ecocardiogramas. Durante los experimentos se monitorizaron en forma continua la saturación de oxígeno (SaO2), la presión arterial sistólica (PAS) y diastólica (PAD) y la frecuencia cardíaca.

La hipoxia normobárica se logró mediante la inhalación de una mezcla de O2 (FiO2 = 0.12) y de N2 a presión barométrica normal; esta presión de oxígeno equivale a la presión parcial de oxígeno que se registra a 4 300 m de altura. La prueba de ejercicio submáximo se realizó en cinta ergométrica, con una carga inicial de 40 W e incrementos de 10 W por minuto hasta llegar al 30% del índice máximo de la frecuencia cardíaca, durante la prueba realizada en normoxia. Para cada participante se aplicó el mismo criterio en las pruebas de ejercicio, en condiciones de hipoxia normobárica.

En la ecocardiografía, la PSAP se calculó con la fórmula de Bernoulli, a partir de la velocidad máxima de regurgitación tricuspídea (VTR) y de la presión en la aurícula derecha, valorada en función del diámetro de la vena cava inferior. El flujo pulmonar, el tiempo de aceleración, la resistencia vascular pulmonar, el volumen minuto y el cociente tricuspídeo E/Et se estimaron con los datos del estudio Doppler. Sin embargo, durante la prueba de ejercicio, solo se valoraron la VTR, el flujo pulmonar y tricuspídeo y la velocidad tricuspídea anular. El análisis estadístico se realizó con pruebas de Wilcoxon y ANOVA.

Resultados

Las características basales de los participantes de ambos grupos fueron similares; sin embargo, la PAS y la PAD fueron significativamente más altas en los enfermos respecto de los controles.

La PSAP en condiciones de normoxia fue semejante en todos los participantes; tres pacientes tuvieron PSAP basal de 30 a 35 mm Hg, en tanto que la PSAP máxima registrada en los controles fue de 28 mm Hg. El tiempo de aceleración pulmonar, la resistencia vascular pulmonar, el cociente Et/Ea y el volumen minuto en reposo fueron similares en todos los pacientes; tampoco se encontraron diferencias importantes entre los grupos en la frecuencia cardíaca basal, la SaO2 y los gases en sangre.

Durante el ejercicio en condiciones de normoxia, la carga necesaria para alcanzar la frecuencia cardíaca deseada fue similar en los pacientes y controles. La PSAP aumentó igualmente en los sujetos de ambos grupos. Cinco controles y dos pacientes alcanzaron una PSAP > 45 mm Hg durante el ejercicio. La PAS aumentó durante el ejercicio, sin diferencias significativas entre los grupos. Asimismo, la frecuencia cardíaca, la SaO2, los gases en sangre y los parámetros ecocardiográficos (tiempo de aceleración pulmonar, resistencia vascular pulmonar y volumen minuto) en la prueba de ejercicio fueron similares en todos los sujetos.

En los participantes de los dos grupos, la exposición a hipoxia normobárica se asoció con disminución importante y similar de la SaO2, de la PaO2 y de la PaCO2 y con aumento semejante del pH, en reposo. La PSAP aumentó sustancialmente en condiciones de reposo en 8.5 mm Hg en promedio en los controles y en 13.4 mm Hg en promedio en los enfermos, luego de la exposición a hipoxia normobárica, durante 60 a 90 minutos (p = 0.075). Sin embargo, los niveles máximos fueron sustancialmente más altos en los pacientes respecto de los controles (41.4 mm Hg en promedio y 32.1 mm Hg, respectivamente). El incremento de la PASP inducido por la hipoxia se acompañó de un incremento paralelo de la resistencia vascular pulmonar en todos los individuos y de una disminución del tiempo de aceleración pulmonar, solo significativa en los enfermos. La PAS y el volumen minuto no se modificaron significativamente en condiciones de hipoxia normobárica en ninguno de los participantes. Los niveles plasmáticos de la ET-1 en reposo aumentaron levemente durante la hipoxia en los controles, pero no en los pacientes con EPA.

En todos los sujetos, el ejercicio en condiciones de hipoxia normobárica indujo mayor disminución de la SaO2 (72.3% en los controles y 69.5% en los pacientes), de la PaO2 (34.3 mm Hg en los controles y 32.7 mm Hg en los enfermos) y de la PaCO2 (29.7 mm Hg y 31.4 mm Hg en promedio, respectivamente); las diferencias entre los grupos no fueron significativas.

La carga máxima y el tiempo necesario para lograr la frecuencia cardíaca esperada disminuyeron considerablemente en todos los sujetos durante la hipoxia normobárica, sin diferencias entre los grupos. En la prueba de ejercicio, también se comprobó un mayor incremento de la PSAP en todos los participantes, sin diferencias importantes entre los grupos. No obstante, la PSAP que se registró durante la carga máxima, en condiciones de hipoxia, fue mayor en los pacientes (51.8 ± 12 mm Hg) respecto de los controles (43 ± 8.5 mm Hg); las diferencias entre los grupos; sin embargo, no fueron significativas. En cuatro enfermos se comprobó PSAP > 45 mm Hg durante el ejercicio en condiciones de hipoxia normobárica.

Todos los participantes toleraron bien el tratamiento con bosentano, el cual se asoció con niveles plasmáticos de ET-1 3 a 4 veces más altos respecto del placebo, durante la hipoxia en reposo. Durante la hipoxia normobárica en reposo, la PSAP luego del tratamiento con bosentano no difirió entre los grupos; no obstante, el fármaco atenuó significativamente el aumento de la PSAP inducido por la hipoxia, en todos los participantes, respecto del placebo (p = 0.002 para la comparación de bosentano y placebo en los controles y p = 0.063 para la misma comparación en los pacientes). Todos los enfermos tuvieron PSAP < 40 mm Hg en reposo, durante la administración de bosentano. El incremento de la resistencia vascular pulmonar no se modificó en forma considerable con el bosentano o placebo, en ninguno de los grupos.

El bosentano no afectó la magnitud del incremento de la PSAP inducido por el ejercicio, durante la hipoxia, en ninguno de los grupos. Igualmente, luego de la administración de bosentano, la PSAP durante el ejercicio en hipoxia se mantuvo mayor en los enfermos respecto de los controles y más baja respecto del placebo, tanto en los pacientes como en los controles. Las diferencias, sin embargo, no fueron significativas.

No se registraron diferencias importantes entre el bosentano y placebo, en términos de la PAS o los parámetros ecocardiográficos en condiciones de reposo o durante el ejercicio en hipoxia. El bosentano tampoco afectó la SaO2, la PaO2, la PaCO2 y el pH en reposo o durante el ejercicio en condiciones de hipoxia, en ninguno de los grupos.

Discusión

La frecuencia de EPA es inferior a 1% en los sujetos sanos; ciertos factores relacionados con el entrenamiento para el ascenso a grandes alturas, la susceptibilidad genética individual y la presencia de foramen oval permeable son los principales factores que influyen en la aparición de EPA. La disponibilidad de alguna prueba sensible y específica para detectar precozmente a los individuos con mayor riesgo de EPA es de suma importante para indicar las medidas preventivas necesarias. En el presente estudio, tanto los pacientes como los controles presentaron una reducción similar de la hipertensión pulmonar inducida por la hipoxia, en reposo, luego del tratamiento con bosentano. El efecto vasodilatador del fármaco se limitó a la circulación pulmonar, ya que no se observaron cambios importantes en los parámetros hemodinámicos sistémicos. A pesar de las modificaciones favorables en las variables hemodinámicas pulmonares, el tratamiento con bosentano no afectó el recambio de gases en condiciones de hipoxia, en ninguno de los dos grupos de participantes.

La PSAP en reposo fue levemente mayor en los pacientes con antecedentes de EPA respecto de los controles, pero las diferencias no fueron significativas. Además, el estudio confirmó que, para un descenso similar de la SaO2 y de la PaO2 en reposo, en asociación con la hipoxia, los enfermos tuvieron vasoconstricción pulmonar hipóxica más importante (a juzgar por el aumento de la resistencia vascular pulmonar) que los controles, motivo por el cual la PSAP fue más alta. No obstante, se comprobó superposición considerable entre los valores de los pacientes y los controles.

Los valores de la PSAP durante el ejercicio, a una carga similar en condiciones de normoxia, no difirieron significativamente entre los enfermos y los controles. El mayor incremento de la PSAP en los pacientes respecto de los controles durante la exposición a la hipoxia en reposo y con el ejercicio sugiere una mayor reactividad intrínseca de la circulación pulmonar; en este sentido, la ET-1 podría tener alguna participación.

El bosentano atenuó el aumento de la PSAP, inducido por la hipoxia, en condiciones de reposo, en todos los participantes. Sin embargo, el bosentano no redujo en forma sustancial la magnitud del aumento de la PSAP inducido por el ejercicio en condiciones de hipoxia en ninguno de los sujetos; aun así, la PSAP se mantuvo entre 3 y 5 mm Hg por debajo de los valores registrados con el placebo, en ambos grupos.

Conclusiones

Los hallazgos del presente trabajo confirman que el sistema de la ET-1 se activa en condiciones de hipoxia, independientemente de la susceptibilidad de presentar EPA; además, dicha activación es parcialmente revertida por el antagonista de los receptores A y B para la ET-1. No obstante, los resultados en conjunto sugieren que la respuesta a una única dosis de bosentano de 250 mg no es útil para el rastreo de los individuos con mayor riesgo de presentar EPA.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Neumonología