Determinan los Factores que Aumentan el Riesgo de Prolongación del Intervalo QT en Asociación con el Uso de Haloperidol por Vía Intravenosa

• AUTOR : Muzyk AJ, Rayfield A, Gagliardi JP y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Examination of Baseline Risk Factors for QTc Interval Prolongation in Patients Prescribed Intravenous Haloperidol
• CITA : Drug Safety 35(7):547-553, Jul 2012
• MICRO : Una amplia variedad de factores no modificables y modificables predisponen a la prolongación del intervalo QT corregido en el contexto del tratamiento con haloperidol por vía intravenosa; entre los últimos, los desequilibrios hidroelectrolíticos y el uso simultáneo de fármacos proarrítmicos deben tenerse particularmente en cuenta.

Introducción

Si bien las revisiones sistemáticas no mostraron diferencias importantes en la eficacia entre el haloperidol y los antipsicóticos de segunda generación para el tratamiento de los pacientes con delirio y agitación, el primero sigue siendo el fármaco de elección en estos casos. Sus ventajas incluyen el menor riesgo de efectos anticolinérgicos y sedantes y la menor producción de metabolitos activos. Suele utilizarse por vía intravenosa para lograr mayor absorción y un efecto más rápido. Además, en comparación con la vía intramuscular u oral, la administración por vía intravenosa se acompaña de menor acumulación de metabolitos y de menos síntomas extrapiramidales.

Sin embargo, la Food and Drug Administration de los EE.UU. ha alertado sobre la posible prolongación del intervalo QT corregido (QTc), el riesgo de torsade de pointes (TdP) y la muerte súbita cardíaca con el uso de haloperidol por vía intravenosa. Estos efectos se observaron especialmente en los pacientes con comorbilidades tratados por delirio posquirúrgico, en aquellos que presentan otros factores que predisponen a la prolongación del QTc y en los que reciben altas dosis acumuladas en períodos de 24 horas. Una investigación que utilizó la información proporcionada por el programa FDA’s MedWatch halló que el tratamiento concomitante con agentes proarrítmicos, las enfermedades cardíacas subyacentes y los trastornos hidroelectrolíticos son factores importantes de riesgo de prolongación del QTc y de aparición de TdP en los enfermos tratados con haloperidol por vía intravenosa.

Aun en este contexto, todavía no se dispone de normativas precisas para la monitorización cardiológica ni para la identificación de los pacientes con más riesgo antes de comenzar el tratamiento. El objetivo de la presente investigación fue conocer dichos factores de riesgo y determinar su prevalencia en pacientes internados.

Pacientes y métodos

Se realizó una revisión farmacológica retrospectiva (drug utilization review) para identificar todas las ocasiones, entre 2007 y 2010, en las que se administró haloperidol por vía intravenosa en sujetos de 18 años o más. Se tuvieron en cuenta la edad, el sexo, el diagnóstico en el momento de la internación, la duración de ésta y los hallazgos electrocardiográficos (ECG) basales. Los autores señalan que, en la institución, los equipos electrocardiográficos calculan el QTc según la fórmula de Bazett, con los datos de las 12 derivaciones.

A partir de la revisión de las historias clínicas también se obtuvo información relacionada con los posibles factores de riesgo, como disfunción o hipertrofia del ventrículo izquierdo, isquemia, bradicardia (menos de 60 latidos por minuto), antecedentes personales de síncope e historia familiar de muerte súbita antes de los 40 años, así como sobre otros factores no cardiológicos: alcoholismo, enfermedades hepáticas y trastornos metabólicos, endocrinológicos o neurológicos, entre otros. Se prestó especial atención a los niveles séricos bajos de potasio y magnesio en el momento del tratamiento con haloperidol y al uso simultáneo de proarrítmicos.

Resultados

La revisión inicial identificó 306 enfermos tratados con haloperidol por vía sistémica; la muestra final para el análisis incluyó 175 pacientes (de 62.9 años en promedio) que recibieron el fármaco por vía intravenosa; sólo 3 de ellos fueron tratados por psicosis aguda. El 48.6% de la cohorte eran mujeres. Las indicaciones para el uso del haloperidol fueron, por lo general, el delirio y las alteraciones del estado mental.

Para 131 sujetos se dispuso de ECG basales; el QTc promedio fue de 457 ms (± 40.8 ms). Más del 50% de los enfermos presentaba un valor de QTc por encima del umbral específico según el sexo; 40 hombres y 27 mujeres tenían un QTc > 450 ms y > 460 ms, respectivamente. El 12.2% de los 131 pacientes con ECG basales tenían un QTc inicial ≥ 500 ms.

Para 82 enfermos (46.9%) se dispuso de ECG en el transcurso de las 24 horas posteriores a la administración de haloperidol y en 163 pacientes (93.1%) se obtuvo información sobre los niveles séricos de potasio antes del tratamiento con el antipsicótico. La concentración promedio de potasio fue de 3.7 mmol/l (± 0.5 mmol/l); el 30.7% de los enfermos presentaba niveles por debajo del espectro de la normalidad (3.5 a 5 mmol/l). Once pacientes (6.7%) tenían una concentración plasmática de potasio inferior a 3 mmol/l.

En el 62.9% de los enfermos (n = 110) se conocieron los niveles del magnesio; la concentración promedio fue de 1.9 mg/dl (± 0.3 mg/dl). En 29 pacientes (26.4%) se comprobó hipomagnesemia (valores normales en la institución de 1.8 a 2.5 mg/dl) y 12 enfermos (10.9%) tuvieron niveles de magnesio inferiores a 1.6 mg/dl. Setenta y seis de los 175 participantes (43.4%) estaban tratados con un fármaco o más que podía inducir prolongación del QTc en el momento de la administración del haloperidol.

Discusión

El 85.7% de la presente cohorte de 175 enfermos internados, tratados con haloperidol por vía intravenosa por presentar agitación, tuvieron al menos un factor de riesgo de prolongación del QTc. En el estudio, los autores detectaron una amplia variedad de factores modificables y no modificables de riesgo; los primeros representan objetivos terapéuticos específicos, en tanto que los segundos deberían influir en la toma de decisiones médicas y en la búsqueda de alternativas al tratamiento con haloperidol; en caso contrario, la monitorización debe ser muy estricta.

El 58% de los enfermos presentó entre 2 y 5 factores de riesgo, un fenómeno preocupante si se tiene en cuenta que, en un trabajo anterior, el 97% de los pacientes tratados con haloperidol por vía intravenosa y que presentaron prolongación del QTc o TdP tuvieron factores adicionales de riesgo. En esta ocasión, 80 de los 150 enfermos con factores que predisponen a la prolongación del QTc tuvieron al menos un elemento cardiovascular asociado también con mayor riesgo, por ejemplo, hipertrofia del ventrículo izquierdo y disfunción ventricular. Asimismo, 124 sujetos presentaron otros factores de riesgo, como obesidad y diabetes. Los trastornos hepáticos, detectados en 30 pacientes, también deben considerarse, ya que el sistema enzimático hepático citocromo P450 interviene en el metabolismo del haloperidol. Además, casi el 50% de los pacientes tenía más de 65 años y alrededor del 50% eran mujeres, hallazgos que se asocian con mayor probabilidad de prolongación del QTc y de TdP.

En el 12.2% de los sujetos sometidos a ECG basal se registró un valor de QTc igual o superior a 500 ms, un umbral asociado con mayor riesgo; en casi la mitad de los pacientes se realizó ECG en el transcurso de las 24 horas que siguieron al tratamiento con haloperidol, de modo que la información no es suficiente en este sentido. En general, el mayor riesgo de TdP se refirió en los pacientes que recibían dosis altas acumuladas de haloperidol por vía intravenosa en períodos breves (por lo general de 24 horas). Sin embargo, en al menos 3 estudios también se observó prolongación del QTc en los sujetos tratados con dosis bajas (2 mg o más).

En la institución de los autores se dispone de un sistema computarizado que cuando se indica haloperidol simultáneamente se genera la orden para la realización de ECG y estudios de laboratorio, sobre todo para identificar los niveles séricos bajos de potasio y magnesio que deben corregirse antes del tratamiento. En el estudio, alrededor del 30% de los enfermos presentó una concentración de potasio o magnesio por debajo de los niveles normales; en un estudio reciente, los trastornos de los electrolitos fueron un factor de riesgo de prolongación del QTc en el 40% de los casos. Por último, el 43.4% de los enfermos tratados con haloperidol recibía también algún otro fármaco asociado con la prolongación del QTc.

Conclusiones

Dado que la administración de haloperidol puede asociarse con efectos adversos cardíacos (prolongación del QTc y TdP), la identificación de los factores de riesgo es fundamental. En este contexto, los resultados del presente estudio sugieren que los trastornos de los electrolitos y la utilización simultánea de fármacos que pueden prolongar el QTc son variables que deben tenerse especialmente en cuenta. Además, los profesionales deben reconocer la importancia de la monitorización electrocardiográfica basal y durante la terapia, sobre todo en los enfermos que presentan múltiples factores de riesgo que predisponen a la prolongación del QTc y a la aparición de TdP.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría