Determinan los Factores que Predicen la Respuesta al Tratamiento Antipsicótico en los Enfermos con Esquizofrenia

• AUTOR : Brousse G, Meary A, Leboyer M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Clinical Predictors of Response to Olanzapine or Risperidone During Acute Episode of Schizophrenia
• CITA : Psychiatry Research 179(1):12-18, Ago 2010
• MICRO : En los pacientes con episodios agudos de esquizofrenia, la edad en el momento de inicio de la enfermedad y la duración global del trastorno psiquiátrico son factores predictivos independientes de respuesta a la olanzapina o a la risperidona.

Introducción

En la actualidad, el tratamiento de primera línea contra la esquizofrenia está representado por los antipsicóticos de segunda generación, fármacos con ventajas indudables en relación con los neurolépticos clásicos. Más aún, diversos estudios mostraron que la eficacia de la olanzapina y de la risperidona es similar a la que se logra con los antipsicóticos de primera generación. Sin embargo, un porcentaje considerable de pacientes con episodios agudos de esquizofrenia no responden a esa medicación. Se estima que alrededor del 60% al 70% muestra una reducción significativa de las manifestaciones psicóticas durante el primer episodio de la enfermedad y que un 50% lo hace durante las recaídas. Por ahora no se conocen los factores que predicen la falta de respuesta al tratamiento.

La esquizofrenia se caracteriza por las recurrencias frecuentes. Entre los enfermos tratados con los neurolépticos convencionales, los antecedentes familiares de trastornos mentales, el sexo, la edad en el momento de inicio de la enfermedad, el número de las recaídas, la duración de los episodios de psicosis sin tratamiento y los trastornos psiquiátricos asociados serían algunos de los factores que predicen la respuesta al tratamiento. La gravedad de los síntomas durante las fases agudas sería otro parámetro importante en este sentido. Asimismo, la presencia de síntomas negativos y el deterioro cognitivo parecen asociarse con una falta de respuesta al tratamiento; los datos para los síntomas positivos, en cambio, han sido contradictorios.

En relación con los neurolépticos de segunda generación, los estudios han tratado de determinar si la respuesta a corto plazo representa un factor predictivo de respuesta sostenida. Por ejemplo, se observó que la falta de respuesta poco después de iniciado el tratamiento predice la ausencia de respuesta al mes; en estos enfermos estaría indicado el cambio de la terapia. Sin embargo, por ahora no existen recomendaciones precisas en este sentido ni criterios para seleccionar el agente para utilizar en primera instancia. En el presente estudio prospectivo y de observación, realizado en múltiples centros, los autores identificaron los factores sociodemográficos y las variables clínicas que predicen la respuesta a los antipsicóticos de segunda generación (olanzapina y risperidona) durante las fases agudas de la esquizofrenia.

Métodos

Durante 2 años se incluyeron sistemáticamente todos los enfermos internados por episodios agudos de esquizofrenia en 1 de los 3 centros que participaron en el estudio. En forma no aleatoria, los pacientes fueron asignados al tratamiento con olanzapina o con risperidona en dosis iniciales de 5 a 20 mg por día y de 2 a 8 mg diarios, respectivamente. La dosis se ajustó según el criterio del profesional.

Los pacientes eran caucásicos, tenían 18 años o más y presentaban diagnóstico de esquizofrenia según el Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, cuarta edición (DSM-IV). Los enfermos presentaban más de 45 puntos en la Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) y más de 70 puntos en la Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS). Ninguno había sido tratado con anterioridad con los fármacos por evaluar. El tratamiento comenzó durante la internación; los pacientes permanecieron internados o en centros de día hasta el día 42 (D42); fueron valorados en la visita inicial (D0) y a los días 42 y 180 (D42 y D180), y entrevistados durante la segunda semana de tratamiento con la Diagnostic Interview for Genetic Studies (DIGS). Se tuvieron en cuenta la edad en el momento de inicio de la enfermedad, los antecedentes personales, las patologías asociadas y el consumo de sustancias tóxicas.

La respuesta al tratamiento se valoró a los 42 días de su inicio mediante la PANSS y la subescala de gravedad de la Clinical Global Impressions Scale (CGI-S). Esta respuesta se definió en presencia de una reducción de la PANSS de más del 20% o de la BPRS a menos de 35 puntos. También se valoró en términos de la CGI-S (una reducción de 2 puntos desde el inicio hasta el D42 para los pacientes con puntajes iniciales de 4 a 6 y una disminución de 1 punto en los enfermos con 1 a 3 puntos al inicio). En la predicción de la respuesta se aplicó un análisis de 5 factores de la PANSS (factor negativo, factor positivo, factor de excitación, factor cognitivo y factor de ansiedad y depresión).

Los efectos adversos se analizaron con la Simpson and Angus Extrapyramidal Symptom Scale, la Barnes’ Akathisia Scale y la Abnormal Involuntary Movement Scale; también se registró el cambio en el índice de masa corporal (IMC). Se compararon las características basales entre los enfermos con respuesta al tratamiento y los pacientes que no respondieron mediante las pruebas de la t y de la χ2, con correcciones de Bonferroni. La correlaciσn estadνstica se valoró con métodos paramétricos; los factores predictivos de respuesta se conocieron mediante análisis de regresión logística.

Resultados

La cohorte de estudio estuvo integrada por 95 pacientes caucásicos de 33.59 años, en promedio, con esquizofrenia. La edad en el momento del inicio de la enfermedad fue de 22.99 años y la psicosis estuvo sin tratamiento durante 2.56 años, en promedio.

El 73% de los enfermos eran varones; 56 fueron tratados con olanzapina (dosis diaria promedio al D42 de 19.41 mg) y 39, con risperidona (dosis diaria promedio al D42 de 6.42 mg). Treinta y seis enfermos fueron tratados por el primer episodio de psicosis y 38 recibieron algún tratamiento concomitante: benzodiazepinas (n: 30); antidepresivos (n: 21) y estabilizadores del humor (n: 7). El puntaje promedio de la PANSS, la CGI-S y la BPRS fue de 105.92, 5.31, y 60.35, respectivamente.

La respuesta se definió en presencia de una reducción de la PANSS de más del 20% y con un puntaje en la BPRS de menos de 35 puntos en el D42. Al aplicar esta definición, 29.5% (n: 28) de los pacientes respondieron al tratamiento mientras que 67, no lo hicieron.

La edad promedio en el momento de inclusión en cada grupo fue similar. La edad promedio en el momento del inicio de la enfermedad y la edad en el momento de la primera prescripción de neurolépticos fueron significativamente inferiores en los pacientes que no respondieron en comparación con los que respondieron al tratamiento.

El tiempo de duración de la psicosis sin tratamiento fue más prolongado en los primeros aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa. Tampoco se registraron diferencias sustanciales en el número de internaciones previas entre los pacientes con respuesta y sin respuesta en el D42. No se comprobaron diferencias importantes entre los grupos en las comorbilidades o en los antecedentes familiares psiquiátricos.

El análisis comparativo de las diversas variables en el D0 mostró diferencias sustanciales entre los pacientes. De hecho, los puntajes promedio en la PANSS de síntomas positivos y en la escala general y global fueron significativamente más altos en el D0 en los pacientes que no respondieron al tratamiento; lo mismo ocurrió con los puntajes en la CGI-S y en la BPRS. En el D0, los pacientes que no respondieron tuvieron un mayor factor positivo y de excitación. No se observaron diferencias entre los grupos en el IMC o en el examen neurológico.

Cuando la respuesta se definió en presencia de una reducción del puntaje de la CGI-S de 2 puntos respecto del inicio en los pacientes con 4 a 6 puntos y de 1 punto en los enfermos con un puntaje de 1 a 3, 60 pacientes no respondieron y 35 respondieron al D42. Los puntajes promedio en las escalas PANSS de síntomas negativos, general y global fueron significativamente más altos en el D0 en los pacientes que no respondieron al tratamiento. Lo mismo ocurrió al considerar el puntaje promedio de la BPRS. También se registraron diferencias importantes entre los grupos en el factor negativo, en el factor de excitación y en el factor cognitivo.

No se observaron diferencias importantes en el IMC al D42 entre los pacientes que respondieron y los enfermos sin respuesta al tratamiento. Las diferencias del peso hacia el D42 no fueron significativas en ningún caso.

En el análisis de regresión logística se incorporaron 10 variables que fueron relevantes en los modelos de variables únicas y en diversos trabajos previos. La edad en el momento del inicio de la enfermedad y la duración total de la patología fueron factores predictivos independientes de respuesta o de fracaso del tratamiento al D42 (p < 0.05). Sin embargo, el modelo estadístico fue satisfactorio pero no óptimo. Los factores predictivos persistieron en el análisis de la respuesta al tratamiento al día 180.

Discusión

Los hallazgos de la presente investigación indican que sólo la edad en el momento de inicio de la enfermedad y la duración total en la evolución de la esquizofrenia son factores predictivos independientes de respuesta a la olanzapina o a la risperidona al D42. A diferencia de trabajos anteriores, el sexo no fue un factor predictivo de respuesta a la terapia. Igualmente, la edad y el número de internaciones previas no influyeron en forma significativa en la respuesta. En relación con la edad en el momento de inicio de la enfermedad, los resultados confirman los hallazgos de investigaciones previas con neurolépticos clásicos y con antipsicóticos de segunda generación. Sin embargo, no todos los trabajos fueron coincidentes en este sentido.

Las investigaciones recientes sugieren que la progresión clínica de la esquizofrenia se asocia con la pérdida gradual del volumen de la sustancia gris cerebral y con dilatación del sistema ventricular; los cambios neurodegenerativos, mediados en parte por factores genéticos, podrían asociarse con una menor respuesta a los antipsicóticos de segunda generación durante los episodios, tal como se describió con los neurolépticos convencionales. Las fases activas de la enfermedad ejercen un efecto particularmente perjudicial e intervienen en la «sensibilización neuronal» y en la respuesta al tratamiento. En coincidencia con esta hipótesis, los pacientes con enfermedad de mayor duración y aquellos con inicio de la enfermedad a edades más tempranas serían los que menos probabilidad tienen de responder al tratamiento. Más aún, según un estudio previo, el tiempo acumulado de la enfermedad activa tendría un efecto más perjudicial que el número total de recidivas. Sin embargo, en el presente estudio no se comprobó una asociación sustancial entre la duración de la psicosis sin tratamiento y la escasa respuesta a este. Es probable que la influencia de dicha variable disminuya cuando se consideren otros factores de confusión.

La población evaluada en esta ocasión estuvo integrada por enfermos muy sintomáticos a juzgar por los valores promedio de la PANSS, la CGI-S y la BPRS. Los resultados confirman la influencia de la duración de la enfermedad en la respuesta al tratamiento con antipsicóticos. Es posible que, en un futuro, los estudios de genética molecular permitan identificar con mayor precisión a los enfermos que tienen más posibilidades de responder al tratamiento. De hecho, los trabajos en este sentido sugieren que ciertos genes específicos influyen en la eficacia farmacológica en los enfermos con esquizofrenia, agregan por último los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría