Determinan los Parámetros Lipídicos que Mejor Predicen el Riesgo Cardiovascular en los Enfermos Tratados con Estatinas.

• AUTOR : Boekholdt M, Arsenault B, Kastelein J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Association of LDL Cholesterol, Non-HDL Cholesterol, and Apolipoprotein B Levels With Risk of Cardiovascular Events Among Patients Treated With Statins: A Meta-Analysis
• CITA : JAMA 307(12):1302-1309, Mar 2012
• MICRO : En los pacientes tratados con estatinas, los niveles del colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad, el colesterol no asociado a lipoproteínas de alta densidad (no-HDL) y la apolipoproteína B predicen el riesgo futuro de eventos cardiovasculares mayores. Sin embargo, la asociación es más fuerte para el colesterol no-HDL en comparación con las otras dos variables.

Introducción

En la prevención primaria y secundaria de eventos cardiovasculares, el tratamiento farmacológico con estatinas se considera el abordaje de primera línea. En este contexto, la mayoría de las recomendaciones vigentes establece que los niveles del colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc) representan el blanco primario para iniciar y ajustar la terapia hipolipemiante. Sin embargo, numerosos estudios sugirieron que los beneficios cardiovasculares asociados con las estatinas no obedecen exclusivamente al descenso de la concentración del LDLc. Por lo tanto, el LDLc podría no ser el mejor parámetro para anticipar el riesgo cardiovascular o para cuantificar el efecto protector conferido por las estatinas. De hecho, algunos trabajos experimentales sugirieron que la apolipoproteína (Apo) B y las lipoproteínas con ApoB tendrían un papel más importante en el proceso aterogénico, en comparación con el LDLc. Las lipoproteínas con ApoB son las primeras que ingresan a la pared vascular y que sufren oxidación. La acumulación y cristalización del colesterol en el citoplasma de los macrófagos inducen la formación de células espumosas y la progresión de las placas de ateroma.

La apoB y el colesterol no asociado a lipoproteínas de alta densidad (colesterol no-HDL) reflejan la concentración de las lipoproteínas aterogénicas con apoB. Más aún, diversos estudios epidemiológicos sugirieron que estos dos parámetros predicen mejor que los niveles del LDLc el riesgo de eventos cardiovasculares. Asimismo, los hallazgos fueron confirmados en algunos estudios clínicos con estatinas.

El objetivo de los autores en el presente metanálisis fue establecer el valor predictivo de la apoB y del colesterol no-HDL, respecto de los niveles del LDLc, en los pacientes tratados con estatinas. Asimismo, se intentó determinar la importancia de las modificaciones en estas variables, en el contexto del tratamiento con estatinas. Para ello se analizaron los datos individuales de los enfermos incluidos en amplios estudios controlados y aleatorizados.

Pacientes y métodos

A partir de una búsqueda bibliográfica en PubMed hasta 2011, se identificaron los estudios clínicos aleatorizados y controlados (ECAC) que evaluaron a pacientes tratados con estatinas y en los cuales se valoraron los niveles de colesterol total, LDLc, colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc), triglicéridos y apolipoproteínas en forma basal y durante la terapia con estatinas. Se excluyeron los estudios que abarcaron menos de 1 000 pacientes o que tuvieron menos de 2 años de observación. Solo se evaluaron artículos publicados en inglés. Se tuvieron en cuenta diversas variables: sexo, edad, tabaquismo, índice de masa corporal, presencia de diabetes, cifras de presión arterial sistólica y diastólica, glucemia en ayunas y niveles de las fracciones lipídicas y de las apolipoproteínas (apoB y apoA-I) al inicio y al año de seguimiento. También, se consideraron los fármacos utilizados por los enfermos y los antecedentes personales de enfermedad coronaria estable, infarto de miocardio, intervenciones coronarias percutáneas o cirugía de derivación coronaria con injerto. Los parámetros evolutivos consistieron en el infarto de miocardio fatal y no fatal, las internaciones por angina de pecho inestable, el ACV fatal y no fatal, la enfermedad vascular periférica y la insuficiencia cardíaca congestiva.

La calidad de los trabajos se conoció con el puntaje Delphi. El metanálisis siguió las pautas del Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA). El criterio principal de valoración fue el tiempo hasta el primer evento cardiovascular mayor. El riesgo de eventos cardiovasculares mayores en asociación con el tratamiento con estatinas y con los niveles de las apolipoproteínas se cuantificó con modelos proporcionales de Cox. Se realizaron análisis separados para el LDLc, el colesterol no-HDL y la apoB; se calcularon los hazard ratios (HR) por cada incremento de 1 DE en cada variable. En los análisis se realizó ajuste según el sexo, la edad, el tabaquismo, la presencia de diabetes y la presión arterial sistólica. Los HR también se calcularon para 4 categorías de enfermos según alcanzaran o no las cifras deseadas del LDLc (100 mg/dl) y del colesterol no-HDL (130 mg/dl).

La heterogeneidad entre los estudios se determinó con la Q de Cochran y la I2, en tanto que el sesgo de publicación se conoció con gráficos en embudo.

Resultados

Un total de 8 ECAC cumplieron los criterios de inclusión: el Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), el Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS-TexCAPS), el Long-term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID), el Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), el Treating to New Targets (TNT), el Incremental Decrease in Endpoints throught Aggressive Lipid Lowering (IDEAL), el Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) y el Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin [JUPITER]); para todos ellos se dispuso de los datos individuales de los pacientes. Los estudios fueron de alta calidad, con un puntaje promedio de 9 (6 a 9) en la escala Delphi. La heterogeneidad entre los estudios en la asociación entre los eventos cardiovasculares mayores fue baja tanto para el LDLc (Q = 6.94; p = 0.43; I2 = 0), el colesterol no-HDL (Q = 6.05; P = 0.53; I2 = 0) y la apoB (Q = 9.55; p = 0.22; I2 = 26%). Aunque los gráficos en embudo no sugirieron sesgo de publicación, las asociaciones entre los 3 parámetros lipídicos y el riesgo de eventos cardiovasculares fueron más fuertes en 2 estudios, en los cuales se registró un número bajo de eventos (AFCAPS-TexCAPS y JUPITER).

Se dispuso de los datos necesarios para 62 154 participantes de los 8 artículos publicados entre 1994 y 2008; 38 153 de ellos recibieron tratamiento con estatinas. Un total de 158 enfermos presentó infarto de miocardio fatal y 1 678 pacientes tuvieron infarto de miocardio no fatal durante el seguimiento (0.4% y 4.4%, respectivamente). El 1.6% (n = 615) tuvo otros eventos fatales, en tanto que el 2.7% (n = 1 029) presentó ACV fatal o no fatal. Un total de 2 806 enfermos (7.4%) debió ser internado por angina de pecho inestable. El índice de eventos cardiovasculares mayores fue de 14.1% (n = 6 286 en 5 387 enfermos).

Todas las variables lipídicas estudiadas se correlacionaron significativamente con el riesgo de eventos cardiovasculares mayores. Los HR por cada aumento en una DE en el LDLc (32 mg/dl), en el colesterol no-HDL (36 mg/dl) y en la apoB (27 mg/dl) fueron de 1.13 (IC del 95%: 1.10 a 1.17); 1.16 (IC 95%: 1.12 a 1.19) y 1.14 (IC 95%: 1.11 a 1.18), respectivamente. Los pacientes con niveles en el cuartilo más alto del LDLc tuvieron un HR de 1.26 (IC 95%: 1.14 a 1.39) en comparación con los sujetos con cifras en el cuartilo más bajo. Las asociaciones fueron aun más fuertes para el colesterol no-HDL (HR = 1.42; IC 95%: 1.29 a 1.56) y para la apoB (HR = 1.33; IC 95%: 1.22 a 1.45; p < 0.001 en todos los casos). El análisis con el método de remuestreo (bootstrap) reveló que las diferencias entre el LDLc y el colesterol no-HDL, en la predicción del riesgo de eventos cardiovasculares mayores por cada incremento de una DE, fueron significativas (p = 0.002). El mismo fenómeno se comprobó entre el colesterol no-HDL y la apoB (p = 0.02); en cambio, la diferencia entre el LDLc y la apoB no fue importante en términos estadísticos (p = 0.21).

En los análisis de los eventos coronarios mayores, se observaron las mismas correlaciones que las registradas para los eventos cardiovasculares mayores; en cambio, las asociaciones con el riesgo de eventos cerebrovasculares mayores fueron menos importantes.

En los análisis por subgrupos, las relaciones entre los parámetros lipídicos y la apolipoproteína y el riesgo de eventos cardiovasculares mayores no presentaron diferencias significativas entre los estudios de prevención primaria o secundaria. La magnitud de las asociaciones con el LDLc, colesterol no-HDL y apoB tampoco fue distinta entre los subgrupos clínicamente relevantes: sujetos con diabetes, hipertrigliceridemia y niveles bajos de HDLc.

Cuando el riesgo de eventos cardiovasculares mayores se analizó en las 4 categorías de enfermos, según el objetivo en términos del LDLc de 100 mg/dl y del colesterol no-HDL de 130 mg/dl, se comprobó que los pacientes tratados con estatinas que lograron las cifras deseadas de colesterol no-HDL, pero no los valores del LDLc, tuvieron un HR de 1.01 (p = 0.85) en comparación con los individuos que consiguieron los dos objetivos. A su vez, el HR en los sujetos que alcanzaron las cifras deseadas del LDLc, pero no las del colesterol no-HDL, fue de 1.32 (p < 0.001).

Los cambios en los niveles del LDLc, asociados con la terapia con estatinas, explicaron el 50% del efecto del tratamiento, en tanto que las modificaciones en el colesterol no-HDL y en la apoB explicaron el 64% y 54% del efecto, respectivamente. El porcentaje del efecto atribuible a los cambios en el colesterol no-HDL fue superior al del LDLc (p < 0.001) y al de la apoB (p = 0.007). Sin embargo, la proporción del efecto atribuible a los cambios del LDLc y de la apoB fue semejante (p = 0.44).

Discusión

El principal hallazgo del presente metanálisis es que, en los pacientes tratados con estatinas, el colesterol no-HDL se asocia más fuertemente con el riesgo de eventos cardiovasculares mayores respecto de los niveles de LDLc y ApoB. Más aún, las modificaciones en el colesterol no-HDL explicaron una gran parte del efecto protector conferido por las estatinas.

Desde hace décadas, se discute el valor predictivo de las diferentes fracciones de lípidos y apolipoproteínas. Ya en la década del ochenta, un grupo de investigadores sugirió que los niveles de la apoB se asociaban mejor con la presencia de arteriosclerosis coronaria, respecto del LDLc y los triglicéridos. El excelente valor predictivo de la apoB también se observó en un estudio que abarcó más de 175 000 pacientes. Por su parte, en el INTERHEART, la asociación entre la apoB y el riesgo de infarto de miocardio fue más fuerte que la correspondiente al colesterol no-HDL; no obstante, los parámetros no se compararon con los niveles del LDLc. Además, el INTERHEART fue un estudio transversal, con limitaciones inherentes sustanciales.

Por el contrario, se dispone de mucha menos información en relación con el parámetro que mejor predice el riesgo cardiovascular, en el contexto del tratamiento con estatinas. El AFCAPS-TexCAPS fue el primer estudio en sugerir que la apoB podría ser un mejor parámetro predictivo de eventos cardiovasculares en comparación con el LDLc. Un subanálisis del LIPID confirmó la importancia de la apoB; sin embargo, en dicha investigación no se analizaron los niveles del colesterol no-HDL. El análisis combinado del TNT y del IDEAL también reveló el papel predictivo de la apoB y del colesterol no-HDL, respecto del LDLc. Los resultados del presente metanálisis confirman estos hallazgos por cuanto indican que el colesterol no-HDL predice mejor que el LDLc el riesgo de eventos cardiovasculares mayores. No obstante, los hallazgos no demuestran que la apoB sea un parámetro de mayor utilidad respecto del colesterol no-HDL y del LDLc.

Es importante destacar que los métodos que se utilizan en los estudios de investigación para determinar los niveles del colesterol no-HDL no suelen ser los que se usan en la práctica diaria, motivo por el cual la extrapolación de la información debe hacerse con cautela.

Conclusión

En los enfermos tratados con estatinas, los niveles del LDLc, colesterol no-HDL y apoB se asocian fuertemente con el riesgo de eventos cardiovasculares mayores. Sin embargo, la influencia del colesterol no-HDL fue superior a la relacionada con los cambios del LDLc y de la ApoB. Por lo tanto, la determinación del colesterol no-HDL parece ser un mejor blanco respecto del LDLc, en el contexto del tratamiento con estatinas.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología