Diacereína para la Artrosis

• TITULO : Diacereína para la Artrosis
• AUTOR : Pavelka K, Bruyère K, Reginster J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Diacerein: Benefits, Risks and Place in the Management of Osteoarthritis. An Opinion-Based Report From the ESCEO
• CITA : Drugs & Aging 33(2): 75-85, Feb 2016
• MICRO : La diacereína es un fármaco útil para el tratamiento de la artrosis de cadera y de rodilla, con efectos analgésicos similares a los de los antiinflamatorios no esteroides.

Introducción y objetivos

La artrosis (AR) es la causa más común de artritis y una de las primeras causas de invalidez en los adultos a nivel mundial, y se compone de un dolor basal permanente y episodios de dolor intensos transitorios. Esto afecta la calidad de vida. El abordaje de la AR incluye, como primera línea, al paracetamol, los antiinflamatorios no esteroides (AINE) y, de éstos, los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 (COX-2). A todos ellos se los reconoce como fármacos de acción rápida.

Por otro lado, los fármacos de acción lenta como la glucosamina, el condroitín sulfato y la diacereína, son opciones válidas, pero aún no existe un consenso acerca de su lugar en el tratamiento de la AR. Habitualmente se los considera como fármacos «complementarios a los AINE», pero la European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO) los considera drogas de primera línea.

La diacereína es un derivado de antraquinona, cuyo metabolito activo es el rhein. Dado que se encontraba bajo evaluación recientemente, la ESCEO decidió reunir un comité de expertos para evaluar el papel de la diacereína en el tratamiento de la AR.

Grupo de trabajo de la ESCEO

Se reunieron 11 expertos reumatólogos, clínicos y epidemiólogos. Se realizó una revisión en las bases de datos tradicionales, con lo que se obtuvieron 108 publicaciones para su evaluación.

Mecanismos de acción de la diacereína en la AR

En estudios in vitro se comprobó que el principal mecanismo de acción de la diacereína es la inhibición del sistema de señalización de la interleuquina (IL) 1B. Se demostró que inhibe a la enzima convertidora de IL-1 a IL-1B, y disminuye la densidad de receptores de IL-1 en la membrana de los condrocitos. Además, podría inhibir la activación del factor nuclear NFkB. Además de estos efectos antiinflamatorios, demostró presentar efectos anticatabólicos (reducción de metaloproteasas de la matriz, de óxido nítrico, de prostaglandinas y de ADAMTS 4 y5) y proanabólicos (estimulación del colágeno, los proteoglucanos y el hialuronano), todo ello en el cartílago y el líquido sinovial, mientras que en el hueso subcondral favorece las prostaglandinas osteoblásticas, reduce las osteocalcina, la catepsina, las metaloproteinasas y la supervivencia de los osteoclastos.

En modelos con animales se pudo comprobar una reducción en la pérdida de cartílago, en comparación con los grupos control, y un incremento en la densidad mineral ósea. También retrasó la aparición de artritis secundaria a la meniscectomía en ratas.

Eficacia clínica de la diacereína

El grupo de expertos identificó 16 ensayos clínicos y 4 metanálisis diferentes con diacereína, representativos de la población con AR, por lo que consideran posible extrapolar los resultados. Uno de los metanálisis demostró una mejoría significativa con respecto al placebo, tanto en el dolor como en la función física, con una dosis diaria de 100 mg. Al compararlo con los AINE, resultó ser no inferior y algunos estudios demostraron, incluso, su superioridad. Otro metanálisis presentado en Cochrane con criterios de inclusión de los estudios más estrictos, demostró un efecto beneficioso, estadísticamente significativo pero de pequeña magnitud, con la diacereína utilizada por 3 a 36 meses. En dichos ensayos se observó que los efectos de la diacereína persistían incluso luego de la suspensión del fármaco.

Efectos estructurales

En dos ensayos clínicos se evaluó el impacto de la diacereína en los signos radiográficos de AR. Uno de ellos evaluó el estrechamiento del espacio articular en la cadera, y demostró una tendencia a la mejoría al compararlo con placebo. Por otro lado, en la AR de rodilla se evaluó el ácido hialurónico intraarticular, la diacereína o un placebo, sin hallar diferencias significativas entre los grupos.

Efectos adversos

Entre los efectos adversos gastrointestinales se describe la presencia de heces blandas y diarrea, lo cual se atribuye a la estructura química (antraquinona) de la diacereína. El riesgo absoluto de presentar diarrea tuvo un incremento del 24% con el uso del fármaco, en comparación con el uso de placebo, según los datos de uno de los metanálisis. La diarrea apareció principalmente en las primeras 2 semanas del tratamiento y fue autolimitada. Sin embargo, se describieron recientemente casos de diarreas graves, que llevaron a la deshidratación e incluso la muerte.

Con respecto a los efectos adversos cutáneos, en modelos con animales no se había descrito complicaciones cutáneas. Sin embargo, en los ensayos clínicos se señaló una incidencia de efectos adversos cutáneos entre el 1.8% y el 9.4%, principalmente erupción, prurito y eccema. Luego del inicio de la comercialización de la diacereína se describieron cuatro casos de eritema multiforme, dos casos de síndrome de Stevens-Johnson y tres de necrólisis epidérmica tóxica.

Los efectos adversos hepáticos sólo se informaron entre los 15 ensayos clínicos un caso de interrupción de la droga por elevación de las transaminasas. Hasta el momento se han descrito 89 casos de aumento de los valores de transaminasas, con un caso de insuficiencia hepática fulminante en un paciente que había recibido recientemente diacereína. Los autores indicaron que se tratarían de reacciones idiosincráticas.

Por su parte, no se demostró toxicidad cardíaca con la diacereína, incluso con dosis supraterapéuticas.

Discusión y conclusiones

Los resultados globales del análisis de los ensayos clínicos controlados y aleatorizados y metanálisis confirmaron que la diacereína es un fármaco eficaz para el tratamiento sintomático de la AR de rodilla y cadera. El beneficio fue de pequeña magnitud (0.24) pero clínicamente relevante. Se destaca que en los ensayos clínicos de AR, la utilización de placebo logra grandes respuestas, incluso con una magnitud del efecto de 0.51.

A pesar de que los AINE demostraron un inicio de acción más precoz que la diacereína, la eficacia de ambos fue similar luego del primer mes de tratamiento. Por otro lado, la diacereína presenta un beneficio adicional, ya que sus efectos persisten varios meses después de la suspensión del tratamiento. Otros autores describieron que este fármaco fue superior al paracetamol en la reducción del dolor, y similar a otros AINE.

Se describieron previamente efectos gastrointestinales frecuentes, así como potenciales efectos adversos hepáticos y cutáneos. Por ello, los autores recomiendan iniciar el tratamiento con la mitad de la dosis sugerida (50 mg/día) durante las primeras 2 a 4 semanas, ya que los efectos laxantes del fármaco serían dependientes de la dosis. En dicho sentido, no se recomienda iniciar el tratamiento en pacientes mayores de 65 años en quienes se considere que podrían presentar diarreas frecuentes. No se deben utilizar laxantes ni fármacos de manera concomitante que lleven a la hipopotasemia. Si aparece diarrea, debe suspenderse el tratamiento. Los autores también recomiendan evaluar la función hepática antes de iniciar la administración de diacereína, y suspenderla en caso de elevación de las transaminasas.

La seguridad de la diacereína debe ponerse en contexto de los efectos adversos del paracetamol y de los AINE; la tasa de daño hepático por AINE es 10 en 100 000 pacientes/año (el paracetamol es el principal responsable de los casos de insuficiencia hepática), mientras que la de la diacereína es de 1.68 cada 100 000 pacientes/año. Además, los AINE presentan efectos adversos cutáneos y cardiovasculares frecuentes.

Diversas sociedades científicas incluyeron a la diacereína entre los fármacos recomendados para el tratamiento de la AR; sin embargo, recientemente la European Medicines Agency (EMA) evaluó los riesgos y beneficios del fármaco y concluyó, en 2014, que la diacereína es útil para el tratamiento de la AR de rodilla y de cadera sintomática. Los autores de esta revisión concuerdan con la EMA, y establecen que «la diacereína es un tratamiento farmacológico de primera línea para el tratamiento de la AR». Destacan que debe evitarse en los pacientes con propensión a las diarreas, pero es potencialmente útil en sujetos con contraindicaciones para el paracetamol o los AINE.

A pesar de su larga historia (más de 20 años), aún no se conoce completamente el mecanismo de acción de la diacereína, ni tampoco los efectos en la AR de mano u otras localizaciones. Dados los beneficios luego de la suspensión del fármaco y los resultados observados sobre los cartílagos, se plantea si podría ser razonable utilizar la diacereína en tratamientos intermitentes.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología