Diagnóstico y Tratamiento del Síndrome de Hunter

• AUTOR : Giugliani R, Solano Villarreal M, Amartino H y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Guidelines for Diagnosis and Treatment of Hunter Syndrome for Clinicians in Latin America
• CITA : Genetics and Molecular Biology 37(2):315-329, Jun 2014
• MICRO : El síndrome de Hunter es una enfermedad metabólica rara, ligada al cromosoma X, que afecta múltiples órganos de manera progresiva. El diagnóstico precoz y el tratamiento integral multidisciplinario son factores clave para frenar el progreso de la enfermedad y para mejorar la calidad de vida de los pacientes. El tratamiento de reemplazo enzimático es una nueva alternativa terapéutica, que puede ayudar a algunos de estos pacientes.

Introducción y objetivos

El síndrome de Hunter (SH) es una enfermedad genética del grupo de las mucopolisacaridosis, debida al déficit (total o parcial) de la enzima iduronato-2-sulfatasa (I2S), una enzima que actúa en la degradación de los glucosaminoglucanos. Es un trastorno regresivo ligado al cromosoma X. Las manifestaciones clínicas del SH involucran múltiples órganos y son muy variables en su gravedad, que oscila desde formas atenuadas hasta formas con compromiso somático y cognitivo grave. Los hallazgos clínicos en los pacientes con SH incluyen hernia inguinal o umbilical, infecciones respiratorias frecuentes, rasgos faciales dismórficos, macrocefalia, displasias óseas, baja estatura, apnea del sueño, síndrome de túnel carpiano y trastornos conductuales.

El diagnóstico precoz es vital para el tratamiento de la enfermedad, y se basa en la pesquisa de glucosaminoglucanos urinarios, en la medición de la actividad de la I2S y en la búsqueda de mutaciones del gen I2S. La I2S recombinante (idursulfasa) es una enzima recombinante aprobada para el tratamiento del SH. Su uso mejora la función respiratoria y la deambulación, reduce la hepatoesplenomegalia y disminuye la excreción de glucosaminoglucanos urinarios.

Esta revisión, realizada por un grupo multidisciplinario de expertos con amplia experiencia en el SH, está dirigida a médicos generales, a pediatras y a otros especialistas de Latinoamérica, con el objetivo de actualizar la información sobre los aspectos clínicos, el diagnóstico y el tratamiento del SH.

Características de la enfermedad

Las mucopolisacaridosis son enfermedades metabólicas hereditarias que pertenecen al grupo más amplio de las enfermedades por atesoramiento lisosomal. Las mucopolisacaridosis son causadas por defectos genéticos en las hidrolasas lisosomales que degradan los glucosaminoglucanos.

El SH, o mucopolisacaridosis tipo II, es una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X, debida a la deficiencia de I2S. La deficiencia lleva a una acumulación de glucosaminoglucanos sin degradar dentro de los lisosomas de varios órganos, incluido el sistema nervioso central. El depósito anormal de glucosaminoglucanos altera la arquitectura y la función celular en múltiples órganos, lo que produce un amplio espectro de manifestaciones clínicas crónicas y progresivas. La incidencia estimada del SH está entre 0.69/100 000 nacidos vivos y 1.19/100 000 nacidos vivos, aunque las cifras en Latinoamérica no se conocen bien. El SH está ligado al cromosoma X, por lo que ocurre casi exclusivamente en varones, aunque se ha informado la enfermedad en mujeres. Hasta la fecha se han descrito más de 300 mutaciones del gen I2S. La identificación de los portadores es importante para el asesoramiento genético y para el diagnóstico prenatal.

Los síntomas en los primeros meses de vida son usualmente respiratorios. Los pacientes pueden, además, presentar hernia inguinal, hernia umbilical, hepatoesplenomegalia, baja talla, sordera, miocardiopatía, valvulopatía cardíaca, apnea del sueño e hipertrofia gingival. Los rasgos dismórficos faciales incluyen rasgos toscos, nariz ancha, bordes supraorbitarios prominentes, mandíbulas grandes, labios gruesos y macroglosia. El compromiso esquelético del SH se manifiesta a edad temprana, e incluye disostosis múltiple, macrocefalia, cifosis, tórax en tonel, engrosamiento diafisario, manos en garra y síndrome del túnel carpiano. Los casos graves presentan alta mortalidad en la primera década de vida o en la segunda, aunque los casos de menor gravedad pueden sobrevivir hasta la edad adulta. Dos tercios de los pacientes tienen retardo psicomotor y trastornos de conducta, aunque los síntomas pueden ser sutiles.

Diagnóstico

Los pacientes con SH son habitualmente detectados por el pediatra, quien debe mantener un alto índice de sospecha en los primeros meses (infecciones respiratorias recurrentes, hernia, miocarditis, hepatoesplenomegalia). Los fenotipos graves del SH aparecen típicamente entre los 18 meses y los 4 años, mientras que los fenotipos leves se manifiestan recién a partir de los 2 años. La progresión variable de los síntomas retrasa frecuentemente el diagnóstico.

En la mayoría de los casos de mucopolisacaridosis, los glucosaminoglucanos en orina se encuentran elevados. Esta prueba sirve para identificar mucopolisacaridosis, pero no es un diagnóstico definitivo de SH. Las pruebas enzimáticas determinan la deficiencia de la actividad de la I2S en leucocitos o en fibroblastos. Las pruebas genéticas moleculares no son imprescindibles para el diagnóstico, pero son útiles para el asesoramiento genético y para el diagnóstico prenatal. Se han descrito más de 300 mutaciones del gen I2S. Se dispone también de pruebas prenatales, mediante el enzimoensayo en células de las vellosidades coriónicas (a las 11 semanas de gestación) o por amniocentesis (16 semanas).

Enfoques terapéuticos

El tratamiento integral de los pacientes con SH debe ser realizado por un equipo multidisciplinario. Es importante determinar la gravedad del fenotipo de cada paciente individual, para detectar precozmente las potenciales complicaciones de la enfermedad.

Las alteraciones neurológicas incluyen convulsiones, compresiones medulares, mielopatías cervicales y paquimeningitis cervical. Estas complicaciones pueden requerir un abordaje quirúrgico oportuno. El síndrome del túnel carpiano puede ocasionar dolor y trastornos de conducta en pacientes con SH. Los estudios de conducción nerviosa deben iniciarse a partir de los 4 años, y deben realizarse posteriormente cada 1 a 2 años.

Algunos pacientes con SH pueden requerir reemplazos de válvulas cardíacas, por lo que se recomienda el control ecocardiográfico seriado y la profilaxis de endocarditis bacteriana. A nivel oftalmológico, el equipo debe pesquisar la presencia de retinitis degenerativa y de glaucoma. A nivel audiológico, debe considerarse que la hipoacusia está casi universalmente presente en el SH. La otitis media crónica también es una característica frecuente.

El paciente con SH presenta varios problemas odontológicos potenciales. Los procedimientos odontológicos de rutina pueden requerir anestesia general (de mayor riesgo en estos pacientes), debido a la limitación en la apertura mandibular y a la falta de colaboración. La amigdalectomía y la adenoidectomía son a menudo necesarias para tratar los cuadros de apnea obstructiva del sueño.

La naturaleza multisistémica del SH subraya la importancia de un abordaje multidisciplinario. Debe incluirse a un trabajador social en el equipo, especialmente si el paciente pertenece a un medio con recursos socioeconómicos y culturales limitados. Las acciones del trabajador social incluyen la articulación de las capacidades familiares con los recursos colectivos (incluidos los grupos de pacientes con la enfermedad), la educación, el entrenamiento, la eliminación de obstáculos para el acceso a los tratamientos y la facilitación de la comunicación entre los miembros del equipo, y entre el equipo y la familia.

Reemplazo enzimático

Se dispone actualmente de tratamiento de reemplazo enzimático para el SH, en la forma de I2S humana recombinante (idursulfasa). El fármaco ha sido aprobado por agencias de control en Estados Unidos y en Europa, a partir de estudios multicéntricos controlados. La idursulfasa mejora la función pulmonar y disminuye la hepatomegalia en los pacientes con SH, pero no afecta los trastornos neurológicos de la enfermedad, ya que no atraviesa la barrera hematoencefálica. El tratamiento con idursulfasa es, en general, bien tolerado, aunque se han descrito reacciones alérgicas con la infusión del fármaco.

Las recomendaciones actuales señalan que el tratamiento de reemplazo hormonal debe ser iniciado a partir de los 5 años, aunque algunos expertos creen en la conveniencia del tratamiento más precoz. La eficacia de la idursulfasa se ha demostrado en los pacientes con compromiso somático significativo (hepatoesplenomegalia y trastornos respiratorios); no se ha demostrado beneficio neurológico en los pacientes con fenotipo grave y con compromiso cognitivo profundo. La idursulfasa parece también detener el avance de la enfermedad en pacientes mujeres, aunque la información disponible es aún escasa. Las limitaciones del tratamiento deben ser discutidas en profundidad con las familias de los pacientes, para desalentar expectativas infundadas.

La respuesta global al tratamiento puede ser controlada mediante la medición secuencial de glucosaminoglucanos urinarios. Los estudios han mostrado que la reducción dependiente de la dosis de los glucosaminoglucanos urinarios constituye un marcador bioquímico del efecto del tratamiento. La utilidad de la prueba se ve limitada por la amplia variabilidad de valores en diferentes pacientes. Se estudian otros marcadores bioquímicos, como el complejo heparina-cofactor II-trombina.

La idursulfasa se administra en infusión intravenosa semanal. Se han informado 2 tipos de reacciones adversas, una reacción durante la infusión y una reacción retardada, 12 horas después de la infusión. La reacción inmediata incluye fiebre, escalofríos y urticaria; se recomienda suspender la infusión y administrar paracetamol y antihistamínicos. La reacción tardía consiste en una reacción cutánea similar al eritema solar, acompañada por broncoobstrucción y sibilancias respiratorias. Deben administrarse paracetamol, antihistamínicos, corticoides, broncodilatadores y, eventualmente, oxígeno.

La interrupción del tratamiento debe considerarse en casos de falta de respuesta o progresión luego de un tiempo prudencial (6 a 12 meses) y reacciones graves que no pueden ser manejadas con las medidas descriptas, entre otros.

Otros tratamientos

Aunque el trasplante de células hematopoyéticas ha sido exitoso para modificar la evolución de la enfermedad en pacientes con otras mucopolisacaridosis, los resultados en el SH no han mostrado beneficios congruentes.

Un foco de la investigación actual es el tratamiento de los aspectos neurológicos del SH. Se estudia la inyección intratecal de enzimas de reemplazo, así como la creación de proteínas que atraviesen la barrera hematoencefálica. La administración de idursulfasa fusionada a un anticuerpo monoclonal capaz de ser transportado a través de la barrera hematoencefálica ofrece resultados preliminares alentadores.

Conclusiones

El SH es una enfermedad metabólica rara, ligada al cromosoma X, que afecta múltiples órganos de manera progresiva. El diagnóstico precoz y el tratamiento integral multidisciplinario temprano son factores clave para frenar el progreso de la enfermedad y para mejorar la calidad de vida de los pacientes. El tratamiento de reemplazo enzimático es una nueva alternativa terapéutica, que puede ayudar a algunos de estos pacientes.

Ref : FARMA.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología