Diferencias entre Esomeprazol y Omeprazol en el Tratamiento de la Enfermedad por Reflujo Gastroesofágico

• AUTOR: Lind T, Rydberg L, Röhss K y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Esomeprazole Provides Improved Acid Control vs. Omeprazole in Patients with Symptoms of Gastro-Oesophagal Reflux Disease
• CITA: Alimentary Pharmacology & Therapeutics 14(7):861-867, Jul 2000
• MICRO: En el tratamiento de la enfermedad por reflujo gastroesofágico, el esomeprazol obtiene un control más eficaz de la acidez gástrica frente al omeprazol, además de presentar una menor variabilidad de respuesta entre los pacientes.

Introducción

Se considera demostrado que el pH gástrico es el determinante fundamental de la intensidad de la agresión del reflujo, la cual se refleja en el grado de la lesión mucosa y de los síntomas asociados con la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE). Un reflujo con pH < 4 contiene pepsina activa y provoca síntomas más intensos; es por ello que se considera ese valor como el umbral para identificar la magnitud del reflujo. El tratamiento eficaz de la ERGE requiere mantener el pH gástrico por encima de 4 por el mayor tiempo posible, con lo que se logra un rápido alivio sintomático y la curación de las lesiones mucosas del esófago. Los inhibidores de la bomba de protones (IBP), por ejemplo el omeprazol, son el tratamiento de elección en esta entidad. Este fármaco es un benzimidazol sustituido que se presenta en una mezcla racémica de R-isómeros y S-isómeros. El esomeprazol es el S-isómero del omeprazol y el primer IBP elaborado como isómero único. Ambas drogas logran inhibir de manera altamente eficaz la acidez gástrica; sin embargo, el esomperazol alcanza concentraciones mayores en plasma porque tiene un menor metabolismo del primer paso hepático y una depuración plasmática más lenta.

Los autores del presente estudio compararon los efectos inhibitorios sobre la acidez gástrica, la farmacocinética, la farmacodinamia y la seguridad del esomeprazol y del omeprazol en pacientes con ERGE; utilizaron la dosis recomendada de omeprazol de 20 mg/día y la correspondiente de esomperazol. También evaluaron la dosis de 40 mg/día de esomeprazol para evaluar la existencia de una relación dosis-respuesta.

Métodos

Los criterios de inclusión fueron la existencia de síntomas de ERGE presunta o confirmada y edad entre 30 y 60 años. Los criterios de exclusión fueron los síntomas de hemorragia gastrointestinal, como melena o hematemesis; antecedentes de tratamiento farmacológico para ERGE en las 2 semanas previas, de cirugía gastroesofágica, de consumo de alcohol o drogas, de enfermedad concomitante significativa que pudiera alterar los resultados del estudio, de embarazo o lactancia y de imposibilidad de implementar un método anticonceptivo efectivo.

El estudio fue a doble ciego, aleatorizado, cruzado y comparó 3 períodos de tratamiento de 5 días cada uno separados por un período de reposo farmacológico de al menos 2 semanas, durante las cuales se permitió el uso de antiácidos para el alivio sintomático. En la primera visita se recabaron los antecedentes médicos de los pacientes y se realizaron un examen físico y determinaciones de laboratorio, que incluyeron serología para Helicobacter pylori. Luego se los asignó a recibir 40 mg/día de esomeprazol, 20 mg/día de esomeprazol o 20 mg/día de omeprazol, al menos 30 minutos antes de desayunar. No se permitió el uso concomitante de antagonistas del receptor H₂, procinéticos u otros IBP.

En el día 5 de cada período de tratamiento y luego del ayuno nocturno, se realizó una pHmetría intragástrica de 24 horas y se les indicó a los participantes que no se recostaran por períodos mayores de 10 minutos durante el día; además, se estandarizó la ingesta de líquidos y sólidos para asegurar la congruencia de los resultados. Se calculó el porcentaje del período de 24 horas en el cual el pH gástrico fue > 4 y la mediana del pH intragástrico en ese lapso. Ese día también se hicieron extracciones de sangre venosa a intervalos regulares hasta 8 horas después de la toma del IBP para obtener las siguientes determinaciones farmacocinéticas: área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (ABC); la concentración plasmática máxima (C_máx); la vida media terminal (V_{1/2 t}), y el tiempo requerido para alcanzar la C_máx (T_máx).

Se registraron todos los eventos adversos (EA) detectados. Se realizaron análisis de rutina de sangre y orina antes del período de seguimiento y después de éste (2 a 5 días después de completar el último período de tratamiento). En cuanto a la metodología estadística, se utilizó el análisis de la varianza con un modelo mixto para evaluar la diferencia entre los grupos terapéuticos.

Resultados

De los 38 pacientes seleccionados, 36 completaron el estudio. Los abandonos se debieron en un caso a falta de asistencia y en el otro a la aparición de un EA (cansancio) durante el período de reposo farmacológico.

Todos los participantes eran de raza blanca y la mayoría (83%) no presentaban infección por H. pylori. Aproximadamente un tercio eran fumadores. Se constató una adhesión al tratamiento del 100% mediante el recuento de las dosis devueltas. Ninguno de los pacientes recibió otros medicamentos que pudiesen alterar los hallazgos farmacodinámicos o farmacocinéticos. El porcentaje de tiempo con pH intragástrico > 4 en un período de 24 horas fue significativamente mayor con las 2 dosis evaluadas de esomeprazol; con 40 mg el pH se mantuvo por encima de 4 durante 4 horas más que con la dosis de 20 mg (16.8 horas y 12.7 horas, respectivamente) y aproximadamente 6 horas más que con 20 mg de omeprazol (16.8 horas y 10.5 horas, respectivamente) (p < 0.001). Al comparar 20 mg de esomeprazol con 20 mg de omeprazol, la diferencia fue de 2 horas a favor del primero (12.7 y 10.5 horas, respectivamente). En consecuencia, la mediana del pH intragástrico en 24 horas fue significativamente mayor con ambas dosis de esomeprazol respecto del omeprazol. Por otro lado, 40 mg de esomeprazol resultaron significativamente más eficaces que 20 mg en cuanto a la respuesta farmacodinámica; la variabilidad del porcentaje de tiempo con pH > 4 entre los pacientes fue menor con 40 mg que con 20 mg de esomeprazol (17.8% y 19.7%, respectivamente) y que con 20 mg de omeprazol (22.8%).

El pH intragástrico > 4 se mantuvo durante más de 12 horas en el 92% de los tratados con 40 mg de esomeprazol, en el 54% de los tratados con 20 mg de esomeprazol y en el 44% de los que recibieron 20 mg de omeprazol; mientras que en el 56%, 24% y 14%, respectivamente se mantuvo por más de 16 horas. Entre los 6 pacientes con H. pylori no hubo diferencias significativas en las respuestas farmacodinámicas con esomeprazol o con omeprazol.

El ABC observado al día 5 de tratamiento con 20 mg de esomeprazol fue aproximadamente 80% mayor que con 20 mg de omeprazol. Al comparar la dosis de 40 mg de esomeprazol, el ABC fue 5 veces mayor que con omeprazol. Las diferencias fueron estadísticamente significativas. La variabilidad del ABC entre los pacientes con 40 y 20 mg de esomeprazol fue menor que con 20 mg de omeprazol.

Las C_máx para las dosis de esomeprazol fueron mayores que las halladas con omeprazol, aunque los T_máx resultaron similares (mediana de 1 hora). Los valores plasmáticos de la V_{1/2 t} fueron algo mayores para 20 y 40 mg de esomeprazol (mediana de 1.3 y 1.6 horas) que para omeprazol (mediana de 1 hora).

Las 2 dosis de esomeprazol fueron bien toleradas y el perfil y frecuencia de los EA, similares a los vistos con omeprazol. Los EA más frecuentes fueron los gastrointestinales (dolor abdominal, náuseas y diarrea), las infecciones respiratorias y las cefaleas, todos de intensidad leve a moderada, que en ningún caso obligaron a la interrupción del tratamiento.

Discusión

La exposición al reflujo ácido gástrico es fundamental en la aparición de la ERGE y determina la magnitud de la lesión mucosa esofágica y de los síntomas. Se han propuesto diferentes umbrales de pH intragástrico para definir la intensidad de agresión del reflujo, de los cuales el valor de 4 parece ser el más adecuado, por lo que las estrategias terapéuticas apuntan a mantener dicho pH por encima de 4 por el mayor tiempo posible. Esto favorece la cicatrización de la mucosa esofágica y el alivio sintomático.

Con el uso de este umbral, los autores de este estudio hallaron que el esomeprazol logra un control más eficaz de la acidez gástrica que el omeprazol; esto fue más notable con la dosis de 40 mg respecto de la de 20 mg. Consideran que estos resultados indican la pertinencia de realizar estudios que comparen la eficacia de 40 mg de esomeprazol frente a 40 mg de omeprazol. Los hallazgos pueden explicarse por la mayor ABC del esomeprazol, que implica una mayor llegada del fármaco a la luz canalicular de la célula parietal y, por ende, una mayor supresión de la acidez gástrica. Esto, junto con una menor variabilidad de la respuesta farmacodinámica entre los pacientes, contribuye a su mayor eficacia. Los estudios acerca del omeprazol indican que la dosis de 20 mg aumenta el pH intragástrico por encima de 4 por alrededor del 60% del tiempo de un período de 24 horas en los pacientes con ERGE. La menor respuesta observada en el presente trabajo puede tener su explicación en los métodos de medición del pH intragástrico y en la estandarización de la ingesta durante el intervalo de monitoreo. De hecho, se menciona un estudio realizado con voluntarios sanos en el que se demostró un pH intragástrico > 4 durante aproximadamente el 40% del intervalo de 24 horas, que es similar al hallado por los autores, del 44%. Se presume también la influencia de la presencia de H. pylori sobre los resultados, ya que el pH intragástrico en los portadores de ese microorganismo se mantenía por encima de 4 por más tiempo que en los que no lo tenían, aunque el escaso número de casos no permitió un análisis estadístico formal.

Al igual que lo descripto para el omeprazol, la farmacocinética del esomeprazol no es lineal; así, la duplicación de la dosis triplicó el ABC. Por otro lado, el ABC de 20 mg de esomeprazol duplicó la de 20 mg de omeprazol. Según los autores, estos datos sugieren que la mayor ABC del esomperazol se debe a diferencias en la tasa de eliminación de ambos fármacos. La menor variabilidad entre pacientes verificada con el esomeprazol aportaría, además, mayor predictibilidad de la respuesta terapéutica en las personas con ERGE u otros trastornos relacionados.

Pese a no contar con evaluaciones endoscópicas de la cicatrización esofágica, los autores consideran que los hallazgos de su trabajo pueden tener consecuencias importantes en el tratamiento de los pacientes con ERGE. El hecho de que el reflujo del contenido gástrico puede producirse en cualquier momento del día subraya la necesidad de controlar la acidez de éste por el mayor tiempo posible. Si se toma como umbral del pH intragástrico el valor de 4, 40 mg de esomeprazol lo mantuvieron por arriba de dicho valor por el 70% de un intervalo de 24 horas, frente al 44% logrado con 20 mg de omeprazol. Esta mayor eficacia del esomeprazol podría reflejarse en un mejor control sintomático de la ERGE y otras entidades relacionadas, además de elevar las tasas de cicatrización esofágica en comparación con el omeprazol. Estas tasas también estarían influidas por la menor variabilidad de la respuesta farmacodinámica entre los pacientes que se demuestra con el esomeprazol. Se requieren más estudios que determinen la eficacia clínica, en términos de alivio sintomático y tasas de cicatrización esofágica, del esomeprazol en la ERGE.

Los autores concluyen que el esomperazol fue bien tolerado y demostró una inhibición de la acidez gástrica significativamente superior a la del omeprazol, junto con una menor variabilidad entre los pacientes. Por ello, consideran que resultaría clínicamente más eficaz en el tratamiento de los pacientes con ERGE y otras entidades asociadas.

Especialidad: Bibliografía