Diferentes Comportamientos Circadianos de la Presión Arterial de acuerdo con las Variaciones en el Gen de la Oxido Nítrico Sintetasa

• AUTOR : Feng A, Yin W, Young M, Lin M
• TITULO ORIGINAL : Association between 894G>T Polymorphism in the Endothelial Nitric Oxide Synthase Gene and Circadian Variation of Blood Pressure in Patients with Essential Hypertension
• CITA : Acta Cardiologica Sinica 21(3):137-145, Sep 2005
• MICRO : Se encontró una asociación de la variante 894G>T con el comportamiento circadiano de la presión arterial en pacientes hipertensos. Las diferencias mayores se observaron en pacientes que no presentaron descenso nocturno de la presión respecto de aquellos que conservaron este comportamiento.

Introducción

La hipertensión arterial (HTA) esencial tiene una base genética y se asocia con una alteración en la liberación endotelial de óxido nítrico (ON). En seres humanos se ha identificado una variante del gen de la ON sintetasa endotelial (ONSe) dentro del exón 7: la transversión G -> T a la posición del nucleótido 894 de la ONSe ADNc, lo que resulta en un cambio de Glu298 (CAG) a Asp (GAT). Se ha hallado una asociación significativa entre HTA y el polimorfismo 894G>T (Glu298Asp) ONSe. Por consiguiente, los cambios en la vía del ON derivado del endotelio, en especial aquellos involucrados en la patogénesis de la HTA, pueden deberse a una menor liberación de ON relacionada con la presencia de la forma alélica de 894G>T del gen de la ONSe.

La hipótesis de los autores señaló que el polimorfismo 894G>T del gen de la ONSe puede relacionarse con la variación circadiana de la presión arterial (PA) en pacientes con HTA, por lo cual el objetivo de este estudio consistió en investigar tal asociación.

Material y métodos

Se incorporaron 101 pacientes (49 hombres y 52 mujeres) con HTA esencial de acuerdo con los siguientes criterios de inclusión: 1) edad mayor a los 20 años; 2) comienzo de HTA antes de los 60 años; 3) valores de tensión arterialPA superiores a 140/90 mm Hg o pacientes bajo tratamiento farmacológico; 4) ausencia de causa secundaria de HTA; 5) monitoreo ambulatorio de 24 horas de PA (MAPA) satisfactorio. Antes de la realización del MAPA se suspendió el tratamiento antihipertensivo por al menos 14 días. El estudio se realizó con registros cada 30 minutos durante las 24 horas. Se excluyeron los pacientes que informaron que el sueño fue severamente perturbado por el estudio. De acuerdo con el porcentaje de reducción nocturna de la PA sistólica (PAS), determinada por la ecuación [100 x (1-PAS nocturna/PAS diurna)], los pacientes fueron clasificados en: 1) dipper extremos si la reducción nocturna de la PAS fue igual o mayor al 20%; 2) dippers, si la reducción nocturna de la PAS fue igual o mayor al 10% pero menor al 20%; 3) non-dippers, si la caída nocturna fue igual o mayor al 0% pero menor al 10%; y 4) risers, si fue menor al 0%. En todos los pacientes se obtuvo la constitución genética.

Resultados

Los dippers extremos fueron significativamente más jóvenes que los risers, y los dippers y non-dippers se ubicaron entre ellos; el resto de las características y los factores de riesgo fueron similares en los 4 grupos, a excepción del tabaquismo, más prevalente en los dippers.

La PAS durante el día fue similar entre todos los participantes; sin embargo, la PAS durante el sueño fue significativamente mayor en los non-dippers y los risers, con diferencias significativas entre los dippers extremos, dippers, non-dippers y risers, y entre los dippers extremos, dippers y non-dippers. Además, las diferencias entre la PAS de día y durante el sueño, expresadas como PAS día-sueño, fueron significativas entre los dippers extremos, dippers, non-dippers y risers, entre dippers extremos, dippers y non-dippers y entre los dippers extremos y los dippers.

Para el análisis de la asociación entre el polimorfismo 894G>T del gen de la ONSe y la variación circadiana de la PA, y debido a que sólo 4 pacientes presentaron el patrón dipper extremo, los participantes fueron divididos en 2 grupos: el grupo dipper (dippers extremos y dippers, n = 49) y grupo non-dipper (non-dipper y risers, n = 52). La frecuencia de genotipo GG, GT y TT fue del 82%, 18% y 0%, respectivamente, y la del alelo T, del 9%. Se observó una tendencia al aumento de las frecuencias del genotipo y del alelo del polimorfismo 894G>T en el grupo non-dipper, comparado al grupo dipper, si bien esta diferencia no fue estadísticamente significativa.

Se detectó una asociación limítrofe del genotipo 894G>T con la variación circadiana de la PA. Además, también se observó un incremento significativo en la frecuencia genotípica y alélica de la variante 894G>T en los risers comparado con los dippers. La presencia de la variante 894G>T apareció como el único predictor significativo de los risers.

Discusión

En el presente estudio, los autores investigaron si el polimorfismo 894G>T del gen de la ONSe -una enzima importante en la producción de ON- se asocia con la variación circadiana de la PA en pacientes con HTA esencial. Los hallazgos de este estudio sobre la frecuencia genotípica y alélica fueron similares a comunicaciones previas. Los expertos han demostrado que existe una tendencia al aumento de las frecuencias de los genotipos y los alelos del polimorfismo 894G>T en el grupo non-dipper, aunque las diferencias no fueron estadísticamente significativas. Sin embargo, se observaron discrepancias sustanciales en las frecuencias de los genotipos y los alelos de la variante 894G>T entre los risers y los dippers. Se ha informado que esta variante genética del gen de la ONSe puede afectar la reactividad vascular en enfermedades como la HTA y el espasmo coronario, y producir un aumento de la respuesta vascular a la estimulación alfa adrenérgica. Además, los autores manifestaron que la variante se asocia con el comportamiento circadiano de la PA en pacientes con HTA esencial.

También se ha comunicado que el patrón riser aumenta en forma significativa el riesgo de accidente cerebrovascular; además, los individuos con un patrón circadiano non-dipper presentan mayor riesgo de complicaciones cerebrales y cardiovasculares que aquellos con patrón dipper. Se ha sugerido que en los non-dippers y en los risers, la mayor carga de presión puede contribuir al incremento del riesgo cardiovascular.

La disminución en la declinación nocturna de la PA puede favorecer el deterioro de la vasodilatación dependiente del endotelio y aumentar la viscosidad plasmática nocturna, lo que ocasiona una disminución del estrés de cizalla (shear stress) y de la producción de ON. Según los autores, el incremento significativo en las frecuencias genotípicas y alélicas de la variante 894G>T en los risers, comparado con los dippers, y la tendencia al incremento del polimorfismo en el grupo non-dipper, comparado al grupo dipper, son compatibles con la hipótesis que la respuesta vascular a las hormonas vasoconstrictoras pueden ser moduladas por el polimorfismo del gen de la ONSe.

Debido a que el riesgo de eventos cerebrales y cardiovasculares se considera asociado con la variación circadiana de la PA en pacientes con HTA esencial, las observaciones de este estudio tienen repercusiones importantes en el tratamiento antihipertensivo para asegurar una máxima protección cardiovascular. Los patrones non-dippers y risers quizá representan un peor pronóstico de la HTA con mayor disfunción endotelial; por lo tanto, es clínicamente importante individualizar el tratamiento antihipertensivo con el objetivo de mejorar la función endotelial y restaurar el patrón circadiano normal de la PA en pacientes con HTA esencial. Además, los individuos hipertensos con diferentes genotipos pueden necesitar distintas formulaciones antihipertensivas para brindar una eficacia del tratamiento igual o mayor a las 24 horas.

Conclusiones

Según los expertos, en esta investigación queda demostrada una asociación de la variante 894G>T con el comportamiento circadiano de la PA en pacientes con HTA esencial. Se observó una diferencia significativa en las frecuencias genotípicas y alélicas entre los risers y los dippers, y una tendencia al aumento de las frecuencias genotípicas y alélicas del polimorfismo en el grupo non-dipper (non-dippers y risers) comparado con el grupo dipper (dippers extremos y dippers), aunque esta última diferencia no fue estadísticamente significativa. Esto hallazgos, concluyen los autores, son clínicamente relevantes y se deberían investigar en un estudio de mayores proporciones.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología