Diferentes Opciones para el Tratamiento de los Pacientes con Enfermedad de Alzheimer

• AUTOR : Hermann N, Chau SA, Kircanski I, Lanctôt KL
• TITULO ORIGINAL: Current and Emerging Drug Treatment Options for Alzheimer’s Disease: A Systematic Review
• CITA : Drugs 71(15):2031-2065, Oct 2011
• MICRO : Los fármacos para el tratamiento de los pacientes con enfermedad de Alzheimer proporcionan alivio sintomático temporal sin afectar la progresión de la enfermedad; no obstante, pueden mejorar el funcionamiento, la cognición y la conducta.

Introducción y objetivos

La forma más frecuente de demencia es la vinculada a la enfermedad de Alzheimer (EA). Este trastorno, progresivo e irreversible, supone un costo económico significativo y representa una carga indudable para los pacientes y sus familias. Si bien la sintomatología es heterogénea, el deterioro progresivo de la memoria y del razonamiento es característico. También se observa desorientación espacial, disfunción cotidiana y cambios de la personalidad, del estado de ánimo y de la conducta. Después de aproximadamente 10 años de evolución tiene lugar el estadio final de la enfermedad, caracterizado por la pérdida de las funciones básicas, la dependencia completa de terceros y, con frecuencia, la institucionalización. Hasta el momento, no se cuenta con tratamientos que detengan o reviertan su progresión.

Los fármacos aprobados para el tratamiento son el antagonista de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) memantina y los inhibidores de la colinesterasa (IChE) tacrina, donepezilo, galantamina y rivastigmina. La tacrina casi no se utiliza por el riesgo de hepatotoxicidad asociado con su administración. El donepezilo se emplea en pacientes con diferentes estadios de la enfermedad, y la rivastigmina y la galantamina están indicadas en la enfermedad leve a moderada. Por el contrario, la memantina se indica en los pacientes con EA moderada a grave. Estos fármacos alivian la sintomatología y mejoran el funcionamiento general, cognitivo y cotidiano. No se cuenta con información concluyente sobre la eficacia relativa de estos agentes ni existen fármacos que actúen sobre la etiopatogenia de la enfermedad.

El objetivo de la presente revisión fue evaluar la información sobre la eficacia y la seguridad de las intervenciones terapéuticas para los pacientes con EA. En segundo lugar, se evaluaron las opciones terapéuticas nuevas o en consideración para la realización de estudios adicionales.

Métodos

Se llevó a cabo una búsqueda de estudios en las bases de datos PubMed, Medline, EMBASE, PsycINFO, Web of Science y Cochrane Library, entre otras fuentes. Sólo se incluyeron estudios publicados entre enero de 1995 y junio de 2011.

Tratamientos

IChE

La acetilcolina es uno de los neurotransmisores más involucrados en el procesamiento mnésico. La EA se caracteriza por la pérdida de neuronas y la disminución de la neurotransmisión colinérgica, cuyo nivel es proporcional al deterioro cognitivo y a la densidad de placas de amiloide. Asimismo, puede observarse una disminución de la síntesis de acetilcolina en el hipocampo y la corteza cerebral. La acetilcolinesterasa es la enzima encargada de hidrolizar la acetilcolina. Por lo tanto, los IChE aumentan los niveles del neurotransmisor, lo cual se asocia con una mejoría de la cognición, del funcionamiento y de la conducta. No obstante, parecen existir mecanismos adicionales de acción para estos fármacos. Se sugirió que los IChE pueden modificar el curso de la enfermedad, pero se administran en pacientes con cuadros demasiado avanzados para apreciar ese efecto. Según los estudios sobre los efectos de los IChE en general, éstos proporcionan beneficios moderados sobre el funcionamiento cognitivo y general y la conducta, en especial en los pacientes con EA leve en comparación con lo observado en la EA grave.

El donepezilo se aprobó inicialmente para el tratamiento de los pacientes con EA leve a moderada y, más tarde, en la enfermedad grave. Se presenta en formulaciones de liberación inmediata, de 5 mg y 10 mg, y de liberación sostenida de 23 mg. El fármaco se une a la acetilcolinesterasa en forma reversible, no competitiva, potente y selectiva. Los beneficios del tratamiento con 5 mg o 10 mg de donepezilo se verificaron ante la aplicación de las escalas Clinician Interview-Based Impression of Change plus Caregiver Input (CIBIC-Plus) y Clinical Dementia Rating-Sum of the Boxes (CDR-SB). También se observaron beneficios ante la aplicación de las escalas ADAS-cog, Mini-Mental State Examination (MMSE) y Severe Impairment Battery (SIB). La información permite indicar que el donepezilo mejora el funcionamiento cognitivo de forma moderada y dependiente de la dosis. Además, aumenta la probabilidad de mejoría general. Son necesarios más estudios para evaluar de forma fidedigna su efecto sobre la conducta de los pacientes con EA.

La rivastigmina inhibe la acetilcolinesterasa de un modo pseudoirreversible. Tiene una acción persistente una vez que la concentración plasmática disminuye e inactiva a la acetilcolinesterasa durante más de 24 horas. Dado que no es metabolizada por el sistema enzimático citocromo P450 ni se une a las proteínas plasmáticas de forma significativa, no tiene interacciones farmacológicas considerables. Se administra por vía oral en dos tomas diarias en dosis de 1 a 4 o 6 a 12 mg/día. También se cuenta con una formulación en parches que permite su administración transdérmica y ofrece ventajas en lo que respecta al cumplimiento terapéutico. En cuanto a su eficacia, parece tener un efecto dependiente de la dosis. La administración de dosis elevadas brinda beneficios cognitivos, funcionales y general. No obstante, en un estudio se informó que los efectos cognitivos y funcionales de la rivastigmina son discutibles. No se observaron efectos significativos sobre la conducta.

La galantamina es un IChE reversible y competitivo que modula los receptores colinérgicos nicotínicos de forma alostérica. Estos receptores se vinculan con la patogenia de los trastornos neurodegenerativos. El fármaco tiene un índice de depuración de 300 ml/minuto y un volumen moderado de distribución. Su unión a las proteínas plasmáticas es del 18% y su biodisponibilidad es elevada. Se excreta por vía urinaria luego de ser metabolizado por las isoenzimas del citocromo (CYP) P450 CYP2D6 y CYP3A4. En la actualidad se cuenta con formulaciones de liberación inmediata y prolongada que no difieren entre sí en la tolerabilidad. Según los estudios sobre su eficacia, la magnitud del efecto es pequeña, pero significativa, al evaluar los dominios cognitivo, general, funcional y conductual. Hasta el momento, no se definió su efecto dependiente de la dosis.

Memantina

La memantina es un antagonista de los receptores de NMDA específico y no competitivo con afinidad moderada por dichos receptores. Los trastornos mnésicos en los pacientes con EA se relacionan con la excitotoxicidad provocada por la hiperactividad de los receptores de NMDA generada por la liberación excesiva de glutamato. La memantina mejora la función sináptica y la memoria, y disminuye la disfunción cognitiva. Está aprobada para el tratamiento de los pacientes con EA moderada a grave. Existen formulaciones en comprimidos de 5 mg o 10 mg y en solución de 2 mg/ml. En algunos países también se dispone de una formulación de liberación prolongada de 28 mg que puede administrarse una vez por día. Según diversos estudios, la memantina brinda beneficios en el funcionamiento cognitivo, general, cotidiano y conductual de los pacientes con EA moderada a grave. Su administración en pacientes con EA leve a moderada no mejoró el funcionamiento ni la conducta, pero brindó beneficios sobre el estado cognitivo y general.

Cerebrolisina

La cerebrolisina es un agente no colinérgico aprobado para el tratamiento de los pacientes con EA y otros tipos de demencias, que residen en países de Europa y Asia. Tiene efectos neurotróficos similares a los observados con la administración de factores de crecimiento nervioso. Según lo hallado en animales de experimentación, la cerebrolisina preserva la función y la estructura neural, promueve la plasticidad y la diferenciación neuronal en la EA, y mejora el desempeño cognitivo y mnésico. Su mecanismo de acción no está claro, aunque se sugirió que interactúa con los receptores para neurotransmisores inhibitorios y tiene acción sobre las vías de la inflamación, los péptidos amiloides y las proteínas neuroprotectoras. El fármaco se encuentra disponible en formulaciones intravenosas. La dosis recomendada es de 5 a 30 ml/día durante 10 a 20 días. También se cuenta con formulaciones intramusculares. Si bien existen estudios aleatorizados y controlados que indican su utilidad en pacientes con EA leve a moderada, es necesario obtener más información para definir con claridad su eficacia y seguridad.

Seguridad de los tratamientos

De acuerdo con la información obtenida en estudios aleatorizados y controlados o naturalísticos, los IChE provocan eventos adversos gastrointestinales con mayor frecuencia en comparación con la memantina. Si bien en la práctica clínica el donepezilo ocasionaría un menor índice de eventos adversos, todos los fármacos aprobados para el tratamiento de los pacientes con EA tienen un perfil aceptable de seguridad.

Nuevos tratamientos

Terapias que actúan sobre el beta amiloide

La generación de beta amiloide es un proceso fisiopatológico de importancia fundamental en la EA. La disminución de esta síntesis puede obtenerse mediante estrategias diversas, como la inhibición de la beta secretasa. Esta enzima activa la vía amiloidogénica y su actividad puede ser inhibida por las tiazolidindionas. Según lo informado, la rosiglitazona mejora el funcionamiento cognitivo en los pacientes con EA leve a moderada que no poseen el alelo correspondiente a la apolipoproteína E4. En cambio, en un estudio posterior no se observó la eficacia de la monoterapia con el fármaco y se advirtió que su biodisponibilidad es inadecuada. No se cuenta con estudios suficientes sobre el uso de pioglitazona en pacientes con EA.

La inhibición de la gamma secretasa interfiere en el paso final de la síntesis de beta amiloide. El semagacestat es el único inhibidor de la gamma secretasa evaluado en pacientes con EA, aunque su administración no brindó beneficios. La alfa secretasa compite con la beta secretasa y favorece la activación de una vía no amiloidogénica. El etazolato es un modulador selectivo de los receptores GABAA que favorece la actividad de la alfa secretasa. Este y otros compuestos que actúan sobre la alfa secretasa podrían resultar útiles en la EA, aunque no hay estudios de fase III sobre su empleo.

La disminución de la agregación de beta amiloide puede ser un objetivo terapéutico en los pacientes con EA. En los estudios preclínicos se observó una disminución de la formación de placas de amiloide con el empleo de tramiprosato. También se halló que disminuye los niveles de amiloide beta 42 en el líquido cefalorraquídeo, pero no beneficia el funcionamiento cognitivo. No obstante, otros autores hallaron mejorías de la memoria, el lenguaje y la praxis.

La remoción de los agregados de beta amiloide es una estrategia evaluada para atenuar los efectos de la EA. Esto puede lograrse mediante inmunización activa con el beta amiloide completo o mediante inmunización pasiva generada por la administración de inmunoglobulinas contra el beta amiloide. La inmunización activa se asoció con la aparición de meningoencefalitis, en tanto que el empleo de vacunas tuvo un nivel adecuado de tolerabilidad. El anticuerpo monoclonal contra el extremo N-terminal del beta amiloide bapineuzumab resultó bien tolerado, pero no ejerció efectos significativos sobre el funcionamiento cognitivo de los pacientes con EA. No obstante, también se informaron mejorías cognitivas significativas ante su administración. El solanezumab es otro anticuerpo monoclonal seguro que hasta el momento no brindó beneficios cognitivos, aunque el estudio de su uso terapéutico está en curso. Por último, la administración por vía intravenosa de inmunoglobulinas es otra estrategia de inmunización pasiva que permite disminuir el nivel de beta amiloide en el líquido cefalorraquídeo y mejora levemente el funcionamiento cognitivo. Son necesarios más estudios adicionales sobre su empleo.

Tratamientos que actúan sobre la proteína tau

La proteína citoplasmática tau es un componente importante de la fisiopatología de la EA. Se une a la tubulina y estabiliza los microtúbulos durante su polimerización. La hiperfosforilación de la proteína tau se asocia con la formación de haces neurofibrilares cuya concentración se correlaciona con el deterioro cognitivo. Dicha fosforilación tiene lugar mediante la acción de la glucógeno sintetasa quinasa 3 (GSK3), que también aumenta el nivel del factor antiapoptótico Bcl2.

El litio y el valproato actúan sobre la vía de la GSK3. No obstante, la administración de litio en pacientes con EA leve no modificó significativamente el funcionamiento cognitivo o los niveles de la proteína tau. El valproato tampoco generó una mejoría significativa del funcionamiento cognitivo. En la actualidad se evalúa el empleo de otros moduladores de la GSK3, como el tideglusib.

Tratamientos que actúan sobre las vías neuroinflamatorias

La presencia de placas y haces neurofibrilares en pacientes con EA se asoció con la activación de la microglía y la acción de sustancias inflamatorias, como las citoquinas y la ciclooxigenasa-2. Los antiinflamatorios no esteroides podrían disminuir la incidencia de EA, si bien los estudios al respecto no llegaron a resultados concluyentes. Asimismo, el empleo de los antiinflamatorios prednisona, hidroxicloroquina, naproxeno, indometacina, tarenflurbil o rofecoxib no se asoció con beneficios cognitivos en los pacientes con EA.

Tratamientos que actúan sobre la disfunción mitocondrial

La disfunción mitocondrial puede tener lugar durante los estadios iniciales de la EA y generar apoptosis y daño sináptico. La latrepirdina mejora la función mitocondrial, tiene efectos neuroprotectores e inhibe la acetilcolinesterasa, entre otras funciones. De todos modos, su empleo no arrojó resultados favorables en un estudio multinacional de fase III realizado en 598 pacientes con EA.

Conclusión

Los fármacos para el tratamiento de los pacientes con EA proporcionan alivio sintomático temporal sin afectar la progresión de la enfermedad. No obstante, pueden mejorar el funcionamiento, la cognición y la conducta. Los estudios sobre el empleo de terapias que modifican la enfermedad, principalmente al actuar sobre la amiloidogénesis, no arrojaron resultados satisfactorios. Esto podría vincularse a la presencia de múltiples factores que contribuyen a la patogenia de la enfermedad.

Es necesario contar con modelos más apropiados de la EA que permitan llevar a cabo estudios que arrojen resultados fidedignos. El diagnóstico temprano efectuado mediante biomarcadores puede favorecer la evolución clínica. De hecho, las terapias destinadas a modificar la enfermedad podrían ser beneficiosas si se administran en el período presintomático, cuando aún no hay un déficit cognitivo irreversible. Además, los biomarcadores pueden ser útiles para valorar los efectos del tratamiento. Los autores consideran que la mejor opción es el empleo concomitante de agentes con acción sintomática y modificadora de la enfermedad. Por último, la combinación de estrategias terapéuticas podría ser de utilidad si se considera que la EA es una enfermedad multifactorial y que cada paciente tiene necesidades propias.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Neurología