Discusión sobre la Etica del Uso de Placebo en Pacientes con Osteoporosis y Riesgo de Fracturas

• AUTOR : Stein CM y Ray WA
• TITULO ORIGINAL : The Ethics of Placebo in Studies with Fracture End Points in Osteoporosis
• CITA : New England Journal of Medicine 363(14):1367-1370, Sep 2010
• MICRO : Dada la disponibilidad de varias drogas que disminuyen materialmente el riesgo de fracturas en los pacientes con osteoporosis, los ensayos controlados con placebo con criterios de valoración para fracturas siempre serán antiéticos.

Introducción

Los ensayos clínicos recientes, aleatorizados y controlados, indicaron que las nuevas terapias para la osteoporosis (OP) -denosumab, tibolona, ácido zoledrónico, teriparatida, ranelato de estroncio y lasofoxifeno- disminuyen significativamente el riesgo de fracturas en comparación con placebo. Al momento de estos estudios, las normas estándares de tratamiento recomendaban la farmacoterapia para los pacientes con OP, ya que los ensayos controlados con placebo (ECP) habían demostrado que las drogas disponibles, como los bisfosfonatos, reducían el riesgo de fracturas en un 40% a 50% en relación con el placebo. Existe un acuerdo general en que los ECP son antiéticos cuando existe una terapia que disminuye el riesgo de complicaciones graves, lo que sugiere a los autores que, en este caso, está indicado hacer una revisión cuidadosa de la ética del uso de controles con placebo en los ensayos en pacientes con OP con fracturas como criterios de valoración.

Muchos investigadores consideran que es ético retener un tratamiento eficaz cuando las consecuencias adversas son leves o raras. Sin embargo, las fracturas osteoporóticas de caderas y de los cuerpos vertebrales aumentan el riesgo de mortalidad, conllevan procedimientos quirúrgicos y se asocian con incapacidad física a largo plazo.

El riesgo de fracturas es sustancial en la mujer con OP no tratada, a pesar de que sean excluidas aquellas que tienen mayor riesgo de presentarlas. Un estudio demostró que el 7.2% y 1.2% de las mujeres que recibían placebo tuvieron nuevas fracturas vertebrales y de cadera, respectivamente, en comparación con el 2.3% y 0.7%, en igual orden, en el grupo de tratamiento activo. La práctica habitual de excluir las pacientes con mayor riesgo de fracturas de los ECP no resuelve la problemática de los desenlaces adversos de los sujetos que reciben placebo, si no que, más bien, reconoce implícitamente el hecho de que la OP no tratada conlleva un riesgo de consecuencias clínicas importantes que pueden evitarse con los fármacos de uso aceptado.

Una justificación posible de los ECP en la OP señala que casi todos los pacientes reciben calcio y vitamina D. Sin embargo, la revisión de los datos disponibles indica que el calcio solo y el calcio y la vitamina D tienen eficacia limitada. Asimismo, un metanálisis reciente informó una reducción del 12% en el riesgo de fracturas en pacientes tratados con calcio o su combinación con vitamina D en comparación con placebo. De hecho, los beneficios de las terapias aprobadas para la OP se demostraron en relación con la administración de estos suplementos por parte de los participantes. Según los autores, añadir placebo o una droga activa a un esquema farmacológico basal, que es inferior al tratamiento óptimo, no resuelve la cuestión ética.

La ética de la realización de los ECP en países o regiones en donde las terapias eficaces aprobadas no están disponibles es discutible. En aquellos lugares donde sí están disponibles, el mismo argumento puede plantearse para los pacientes que no pueden costear estos medicamentos estándares, ya que algunos de ellos pueden recibir una terapia eficaz en un ECP. Así, los autores se cuestionan si el ECP es ético en los pacientes que no tienen acceso, mientras continúa siendo antiético en aquellos que sí pueden adquirir una terapia estándar. Según los expertos, estos estudios no deberían incluir pacientes que puedan costear el tratamiento recomendado, ya que un ensayo debe ser ético para todos sus participantes. Además, las normas éticas demandan una cautela extrema en los estudios en los que la vulnerabilidad de un sujeto se convierte en un incentivo para participar. Así, en los países donde la terapia estándar está disponible, reclutar específicamente individuos que no tienen acceso a estas terapias para un estudio que de hecho las retendrá para algunos de ellos será casi siempre inaceptable.

Las autoridades reguladoras exigen la demostración de la eficacia y la seguridad de una nueva droga en ensayos bien controlados, preferentemente con placebo, ya que, por lo general, es el diseño de mayor rigurosidad científica y económica. Sin embargo, los diseños de estudio previamente aceptados pueden volverse antiéticos a medida que se van identificando los tratamientos eficaces y definiendo las consecuencias de la enfermedad no tratada. Por ejemplo, una vez que ciertos ECP demostraron que el tratamiento de la hipertensión leve disminuye el riesgo de eventos cardiovasculares, ya no se consideraron éticos los grandes ECP a largo plazo para los pacientes con hipertensión establecida.

Las normas éticas para la investigación buscan minimizar los riesgos y proteger el paciente individual, en lugar de obtener beneficios para la sociedad a costa de dañar algunos sujetos de manera grave y prevenible. Muchos voluntarios participan en estudios que tienen riesgos asociados y que no aportan beneficios personales pero sí sociales. De todos modos, por lo general no se les pide a los participantes que renuncien a la terapia de eficacia aprobada y que se pongan de manera deliberada en riesgo de un evento grave o irreversible, que es el criterio de valoración del estudio.

Las comisiones de revisión institucional y otros comités proveen una visión importante sobre cuestiones éticas, pero su aprobación no necesariamente hace ético a un estudio.

Sus miembros raramente son tan expertos en el área clínica como los investigadores que realizan el estudio y así pueden ser influenciados por los precedentes y por las aseveraciones de ciertos investigadores de que un determinado ECP es ético. Sin embargo, algunas de estas comisiones podrían estar empezando a cuestionar la ética de los ECP sobre fracturas en pacientes con OP.

Si bien el consentimiento informado por escrito casi siempre es necesario para que un ensayo clínico sea ético, no es suficiente. Un estudio debe ser considerado ético antes de reclutar a los potenciales participantes. Así, la habilidad de obtener un consentimiento no hace que un ensayo sea ético de forma automática.

De esta manera, los autores se preguntan si podría ser ético un ensayo que les pidiera a los individuos adecuadamente informados descartar los beneficios probados de un tratamiento a largo plazo para beneficiar a la sociedad. Si bien ese estudio podría tener un paralelismo con las investigaciones que involucran voluntarios altruistas, podría generar una polémica importante. Si esta estrategia fuera apropiada, lo sería solamente en circunstancias extremadamente inusuales que, a criterio de los autores de este trabajo, no están presentes en los estudios sobre OP. Estos ensayos podrían requerir medidas extraordinarias para asegurar que los pacientes comprendan por completo los riesgos a los que podrían exponerse y para afirmar que no se vean influenciados indebidamente por sus médicos o los patrocinadores del estudio.

Se tuvieron en cuenta diseños alternativos para los ECP sobre fracturas en pacientes con OP, como los que tienen en cuenta la osteopenia, para la cual actualmente no hay terapia alguna indicada; diseños de estudio en los cuales se agrega placebo o una nueva droga a la mejor terapia disponible, y ensayos con «negación informada», en que los sujetos rechazan la terapia actualmente disponible, no la toleran o no obtienen beneficio alguno. El problema son sus limitaciones, ya que podría no ser válido extrapolar los resultados de los individuos con osteopenia a los que tienen OP. Por su parte, los ensayos en los que se agrega placebo o una nueva droga podrían tener una relevancia clínica limitada. Por último, los estudios de negación informada suelen involucrar investigadores que tienen un conflicto de interés inherente porque el mismo clínico que recomienda las terapias actuales y aprobadas es el que podría reclutar el sujeto para un ensayo que requiere la negación de esas terapias. En este último caso, haría falta un médico que no esté directamente involucrado en el estudio, sin conflictos de interés, que determine las razones por las cuales el paciente se niega a las terapias estándares y que obtenga el consentimiento informado que explicite la comprensión de los riesgos de abstenerse de éstas. También sería necesaria la vigilancia por parte de terceros de la calidad del consentimiento informado de una muestra de sujetos de estudio. Los ensayos de negación informada podrían enfrentar mayores dificultades logísticas que otros estudios, ya que involucran participantes que previamente no pudieron o no estuvieron dispuestos a seguir los tratamientos recomendados.

Así, muchas veces, estos ECP alternativos no serán factibles. Se necesitarán estudios que comparen una nueva droga con un control activo, a pesar de que semejantes ensayos son más complejos y caros, usualmente requieren muestras más amplias y tienen más complejidades metodológicas que los ECP. Sin embargo, estos desafíos no deben considerarse una justificación ética para administrar placebo en algunos pacientes, que podría implicar fracturas potencialmente prevenibles. Aún más, los ensayos que involucran la comparación activa de drogas también podrían aportar datos sobre eficacia comparativa y seguridad, claves para una terapia racional.

Los autores concluyen que, dada la disponibilidad actual de varias drogas que disminuyen materialmente el riesgo de fracturas en los pacientes con OP, los ECP con criterios de valoración para fracturas siempre serán antiéticos. Estos ensayos no pueden justificarse por preferencias regulatorias para los ECP, por la aprobación de las comisiones locales de revisión institucional o por el consentimiento informado de los participantes. Los investigadores, los patrocinadores, las autoridades regulatorias y las revistas médicas deben trabajar para asegurar que los ensayos que evalúan las fracturas como criterio de valoración en pacientes con OP sean siempre éticos.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología