Dislipidemias

• AUTOR: Helfestein Fonseca FA, de Oliveira Izar MC
• TITULO ORIGINAL: Dislipidemias
• CITA: Revista Brasileira de Medicina 63(Edic. Esp.):98-107, Dic 2006
• MICRO: Revisión de las principales indicaciones para el tratamiento de las dislipidemias, sus objetivos y los efectos pleiotrópicos de los hipolipemiantes y su importancia para el control de la enfermedad aterotrombótica.

Introducción

Las dislipidemias son altamente prevalentes en la sociedad moderna y su tratamiento ha ocasionado un cambio eficaz en la historia natural de la aterosclerosis y sus complicaciones. En el presente artículo se revisan las principales indicaciones para el tratamiento de las dislipidemias, los objetivos de la terapia y los efectos pleiotrópicos de los hipolipemiantes y su importancia para el control de la enfermedad aterotrombótica. También se discuten las principales combinaciones de fármacos, sus indicaciones y seguridad.

La indicación de terapia farmacológica para las dislipidemias depende del nivel de riesgo cardiovascular del paciente; en la actualidad, los índices de riesgo cardiovascular toman en cuenta, principalmente, el riesgo de eventos principales como enfermedad cardiovascular fatal, infarto de miocardio fatal y no fatal o están limitados a la enfermedad coronaria fatal y el infarto de miocardio no fatal.

La Sociedad Brasileña de Cardiología y la American Heart Association recomiendan las siguientes cifras de lípidos (en mg/dl): 1. colesterol total: ideal < 200, limítrofe 200-239, alto ≥ 240; 2. colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc [low-density lipoprotein cholesterol]): normal < 100, limítrofe 100-129, limítrofe alto 130-159 y alto ≥ 160; 3. colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc [high-density lipoprotein cholesterol]): bajo < 40, normal ≥ 40; 4. triglicéridos: normal < 150, limítrofe 150-199, alto 200-499 y muy alto ≥ 500. Aunque los valores ideales no están presentes en la mayoría de la población, parte de ésta no necesita una intervención farmacológica con base en su bajo nivel de riesgo cardiovascular o coronario. Sin embargo, en la presencia de otros factores de riesgo como hipertensión arterial, diabetes mellitus o en pacientes con escasa adhesión a los programas de cambios en el estilo de vida (cese del tabaquismo, sedentarismo, obesidad), se puede indicar terapia farmacológica, aun para individuos con valores poco alterados de los lípidos.

Clasificación de las dislipidemias

Se basa en la prevención primaria o secundaria de la aterosclerosis. Los pacientes con antecedente de enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular isquémico o isquemia cerebral transitoria o, aun, presencia de aneurisma de aorta abdominal, enfermedad vascular obstructiva periférica o enfermedad con oclusión de la carótida > 50% se consideran en prevención secundaria y de alto riesgo para complicaciones coronarias. Entre los pacientes en prevención primaria de la aterosclerosis, aquellos que presentan diabetes o factores de riesgo que indiquen un riesgo absoluto de muerte o infarto de miocardio > 20% en 10 años también se consideran de alto riesgo. En este mismo grupo de prevención primaria, los pacientes que presentan riesgo absoluto para infarto o muerte de causa cardiovascular entre 10% y 20% o aun < 10% son clasificados como de riesgo intermedio y bajo, respectivamente.

Las dislipidemias también se clasifican en primarias o secundarias, según su etiología. Por ejemplo, el hipotiroidismo grave puede determinar una hipercolesterolemia acentuada, mientras que en otros casos, la dislipidemia tiene como base la enfermedad renal.

Asimismo, la dislipidemia se clasifica según el tipo de alteración lipídica: hipercolesterolemia sola (colesterol total ≥ 240 mg/dl), hipertrigliceridemia sola (triglicéridos ≥ 200 mg/dl), HDLc bajo (< 40 mg/dl) o dislipidemia mixta (colesterol total ≥ 240 mg/dl y triglicéridos ≥ 200 mg/dl).

Para las hipertrigliceridemias graves se indican fibratos o niacina, para las aisladas, estatinas solas o combinadas con otros hipolipemiantes, en tanto que para las hipercolesterolemias aisladas se sugiere el empleo de estatinas solas.

Las modificaciones marcadas y favorables en los niveles del HDLc se obtienen con la niacina, en especial luego de lograr las metas de LDLc para la prevención primaria o secundaria. También se han establecido los beneficios del uso de fibratos o estatinas para los pacientes de alto riesgo con HDLc bajo. Para las situaciones de alto riesgo (síndrome coronario agudo), la mayor experiencia se basa en el uso de estatinas para lograr cifras de LDLc < 70 mg/dl. La prescripción debe iniciarse dentro de las primeras 24 horas del inicio de los síntomas y no deben suspenderse si ya se emplean o si se indican en la cirugía de revascularización percutánea. En esta situación no deben esperarse los resultados del perfil lipídico para prescribir estatinas y las dosis deben ajustarse de acuerdo con las cifras de lípidos en la mañana del segundo día de internación.

En la actualidad, los principales fármacos que actúan preferiblemente sobre el LDLc son las estatinas (simvastatina, lovastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina y rosuvastatina), los inhibidores de la absorción del colesterol (ezetimibe) y las resinas (colestiramina). Por su parte, los agentes que actúan preferiblemente sobre los triglicéridos son los fibratos (bezafibrato, ciprofibrato, etofibrato, fenofibrato, gemfibrozil), la niacina y los ácidos grasos omega-3.

Combinación de hipolipemiantes

El objetivo de utilizar varios fármacos consiste en emplear mecanismos sinérgicos o complementarios que permitan mayores reducciones del LDLc o cambios totales en el perfil lipídico.

Estatinas y ezetimibe

La combinación de estos 2 fármacos permite la reducción adicional del LDLc aproximadamente en 21% a 23%, sin los potenciales eventos adversos relacionados con las altas dosis de las estatinas. Esta combinación también reduce los niveles de proteína C reactiva.

Tres estudios evaluaron la seguridad y eficacia de la combinación de estatinas y ezetimibe y concluyeron que estos fármacos promueven una acción sinérgica en el bloqueo de la síntesis y absorción del colesterol.

Estatinas y resinas

El uso de resinas ha sido limitado por su escasa eficacia relativa como reductoras de los niveles de LDLc, su perfil de eventos adversos y potencial interacción con otros fármacos.

Estatinas y fibratos

Los fibratos se han prescrito en pacientes con HDLc bajo o nivel elevado de triglicéridos, con síndrome metabólico o diabetes mellitus. Sin embargo, la seguridad de esta asociación es motivo de preocupación. Los pacientes deben ser evaluados y los valores de creatinquinasa (CK) deben dosificarse frente a cualquier síntoma de miopatía. La terapia debe interrumpirse si hay síntomas de miopatía y la CK se encuentra elevada más de 10 veces su límite superior.

Estatinas y ácido nicotínico

El ácido nicotínico reduce el LDLc en 5% a 25%, disminuye los triglicéridos en 20% a 25% e incrementa el HDLc en 15% a 35%, y es el fármaco más eficaz para la elevación del HDLc. A nivel de los hepatocitos, el ácido nicotínico reduce la movilización intracelular de ácidos grasos y, por ende, disminuye la síntesis y el acoplamiento de los triglicéridos a la apolipoproteína (apo) B-100. Como resultado, las lipoproteínas con apoB-100, lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL [very-low-density lipoprotein]) y LDL, no constituidas adecuadamente, son degradadas antes de su liberación a la circulación sanguínea. El ácido nicotínico también incrementa la degradación intracelular hepática de VLDL y LDL y reduce la concentración plasmática del colesterol asociado a VLDL y LDL. Las dosis utilizadas con más frecuencia varían entre 2 g a 6 g/día, ajustadas según el efecto o la tolerabilidad. Las limitaciones para su uso incluyen el rubor facial, la hiperglucemia, hiperuricemia o las alteraciones del tránsito intestinal.

En el estudio Coronary Drug Project se produjo un descenso de 27% en los eventos coronarios. En combinación con las estatinas, la reducción adicional de los niveles de LDLc alcanzó el 8%. Esta asociación se mostró eficaz y segura; sin embargo, debe controlarse especialmente la glucemia en pacientes diabéticos que reciben niacina.

Estatinas y ácidos grasos omega-3

Esta combinación se indica en pacientes con dislipidemia aterogénica que no pueden recibir fibratos y ácido nicotínico. En el Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardio (GISSI)-Prevenzione Trial, el uso de ácidos grasos omega-3 de origen marino demostró la reducción acumulativa de la mortalidad total, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio no fatal.

Fibratos más ezetimibe

Esta asociación (que aún no ha sido aprobada) se indica para las dislipidemias mixtas. En un estudio prospectivo, descendió adicionalmente el LDLc en 10% a 15%. No se observaron eventos adversos, pero debe emplearse con precaución hasta que se realicen estudios más amplios.

Fibratos más omega-3

Esta combinación se indica en pacientes con dislipidemia aterogénica cuando no hay posibilidades de asociar el fibrato con las estatinas o con niacina. La experiencia con estos fármacos es limitada.

Importancia de los efectos pleiotrópicos de los hipolipemiantes

Acidos grasos omega-3

Los ácidos grasos eicosapentaenoico y docosahexaenoico aparentemente poseen diversas propiedades atenuantes de la enfermedad aterotrombótica con efectos favorables sobre la hemostasis, la isquemia, las arritmias y la proliferación celular.

El suplemento con aceite de pescado incrementa la producción de óxido nítrico con mejorías en la vasorreactividad dependiente del endotelio, lo que explica la reducción de la presión arterial observada en los pacientes que utilizan estos productos. Estas sustancias también pueden ejercer efectos favorables en la hemostasis y la inflamación. Debido a que actúan en los canales iónicos, estos ácidos grasos ejercen algunas acciones antiarrítmicas.

Inhibidor de la absorción intestinal de esteroles (ezetimibe)

Los efectos pleiotrópicos de las estatinas ya se encuentran bien establecidos, con varios beneficios en la aterosclerosis, además de reducir el colesterol. A su vez, hay mucho interés en el empleo de ezetimibe con dosis bajas de estatinas, porque se ha observado una reducción eficaz del colesterol con este esquema. Los efectos sobre la función endotelial fueron evaluados en 4 grupos de pacientes con enfermedad coronaria, con resultados de mejoría significativa en 2 de ellos.

Acido nicotínico (niacina)

La niacina ha sido empleada como hipolipemiante hace varias décadas, modificando favorablemente el perfil lipídico, con aumento considerable del HDLc. Es uno de los pocos hipolipemiantes que reducen la Lp (a). Su acción primaria consiste en la inhibición de la lipólisis del tejido adiposo y recientemente se identificó su receptor específico (HM74A). Además, se ha comunicado que la activación de este receptor aumenta la actividad de los receptores nucleares PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor) y, por ende, modifican el metabolismo lipídico y varios procesos celulares.

Fibratos

Diversos modelos experimentales han demostrado que los efectos metabólicos inducidos por los fibratos pueden explicarse por su acción estimulante de los receptores PPAR alfa. La activación de los PPAR por parte de los fibratos aumenta la expresión de la lipoproteinlipasa, lo que determina mayor hidrólisis de las lipoproteínas ricas en triglicéridos y la elevación de la expresión de los receptores SR-B1, de la proteína ABCA1 y de la apoA1, lo que promueve beneficios en el transporte reverso del colesterol. La estimulación PPAR alfa también parece modular la inflamación y el mejoramiento de la función endotelial en los pacientes diabéticos.

Estatinas

Mejoran la función endotelial por mecanismos dependientes e independientes del colesterol, por intermedio de un incremento en la expresión y activación de la enzima óxido nítrico sintetasa, que aumenta la disponibilidad de óxido nítrico (ON). A su vez, el incremento del ON produce varias acciones benéficas en la homeostasis vascular: antiagregación plaquetaria, antiproliferativa, antiinflamatoria, además de mejorar la vasorreactividad dependiente del endotelio. Se ha propuesto su prescripción dentro de las primeras 24 horas del síndrome coronario agudo y su mantenimiento a lo largo de los estados perioperatorios.

Con la inhibición de la enzima 3-hidroxi-metilglutaril coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa), las estatinas disminuyen la conversión de 3-hidroxi-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) a mevalonato, una etapa importante para la síntesis del colesterol. Esta acción también determina menor formación de algunas sustancias intermediarias, entre ellas, el farnesil pirofosfato, lo que determina menor expresión de pequeñas proteínas señalizadoras, relacionadas con proteínas de la coagulación y de la inflamación. De esta manera, el uso de estatinas determina menor síntesis de colesterol, acciones antiinflamatorias, mejoría de la función endotelial y reducción del riesgo trombótico. Por una vía independiente de la síntesis del colesterol, las estatinas aún reducen la activación de linfocitos y disminuyen los episodios de rechazo posteriores al trasplante; también es de utilidad en algunas enfermedades autoinmunes. Además, las estatinas aumentan la movilización de células progenitoras endoteliales, lo que favorece el desarrollo de vasos colaterales en situaciones de isquemia, acelerando la neoendotelización posterior al trauma luego de las intervenciones percutáneas.

Aunque los pacientes con insuficiencia cardíaca exhiban niveles habitualmente no elevados de colesterol, la aterosclerosis coronaria es la etiología de cardiomiopatía en muchos de ellos y los beneficios de las estatinas han sido de considerable interés. En la actualidad, se encuentra en curso un amplio estudio (CORONA) para evaluar los efectos de la rosuvastatina en los resultados clínicos de estos pacientes.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología