Disminución del Riesgo de Arritmogénesis Inducida por Fármacos en la Práctica Clínica

• AUTOR : Farkas A, Nattel S
• TITULO ORIGINAL : Minimizing Repolarization-Related Proarrhythmic Risk in Drug Development and Clinical Practice
• CITA : Drugs 70(5):573-603, 2010
• MICRO : Si bien existen múltiples estudios preclínicos y clínicos, la evaluación del riesgo de arritmogénesis de los nuevos fármacos es aún imperfecta. Por lo tanto, incluso los que tienen un bajo riesgo deben ser sometidos a vigilancia farmacológica luego de la salida al mercado.

 

Introducción

A partir del siglo pasado, la enfermedad cardiovascular ha sido la principal causa de mortalidad en los países desarrollados. En Estados Unidos se producen entre 200 000 y 450 000 muertes súbitas cardíacas (MSC) por año. La mayoría de los casos se deben a taquicardias ventriculares (TV), sobre todo fibrilación ventricular (FV). En la década de 1970, después de que salieran al mercado varios antiarrítmicos, se descubrió que muchos de estos fármacos tenían, paradójicamente, un gran potencial arritmogénico. A partir de ese momento, se vio que muchos fármacos, incluso los no cardiovasculares, aumentaban el riesgo de nuevas arritmias o agravaban las preexistentes. Se describió un patrón electrocardiográfico característico, que tomó el nombre francés de torsade de pointes (TdP) debido a sus picos ondulantes y a la típica rotación de las puntas. Este tipo de arritmia puede repercutir en inestabilidad hemodinámica y alteración aguda de la función de bomba cardíaca. Clínicamente se puede presentar como un síncope o convertirse en una FV que puede terminar en MSC.

El objetivo de esta revisión es presentar, en forma resumida, los modelos preclínicos y clínicos disponibles para evaluar el riesgo arritmogénico ocasionado por un fármaco y brindar información acerca de las formas de reducir el riesgo de arritmias relacionadas con la repolarización en la práctica clínica.

El desarrollo de fármacos y los mecanismos arritmogénicos

En la última década, la TdP y la prolongación del intervalo QT (considerado un marcador de riesgo de TdP) han sido las causas más frecuentes del retiro de fármacos del mercado. Por este motivo, el potencial arritmogénico de cualquier droga en desarrollo debe evaluarse en forma exhaustiva para disminuir lo más posible el riesgo de arritmias durante el tratamiento farmacológico.

Además de las múltiples causas farmacológicas de TdP, existen causas genéticas en las que se descubrieron mutaciones de canales específicos involucrados en la repolarización de las células miocárdicas. Estas mutaciones, asociadas principalmente a mutaciones en los canales del potasio, suelen provocan la prolongación del intervalo QT y dan lugar a los llamados síndromes del QT largo (SQTL). La mayoría de los fármacos que producen TdP reducen en forma selectiva la corriente repolarizante rápida de potasio (Ik_r) debido a la estructura molecular única del canal. Este canal, denominado human ether-à-go-go [hERG], tiene una amplia región externa que favorece el atrapamiento de las sustancias. Si bien el mecanismo exacto de la TdP se desconoce, se cree que tiene relación con las posdespolarizaciones tempranas que se producen cuando el potencial de acción se alarga demasiado.

Se estimó que del 2% al 3% de todos los fármacos prescriptos pueden inducir SQTL. Como la mayoría de los ensayos clínicos no tienen el poder estadístico suficiente para detectar efectos adversos tan infrecuentes como la TdP, es fundamental utilizar marcadores alternativos que puedan predecir el riesgo de arritmogénesis. Debido a las limitaciones que tiene el uso del intervalo QT corregido (QTc), existe gran interés en desarrollar nuevos marcadores in vitro e in vivo que tengan la suficiente sensibilidad y especificidad.

Modelos preclínicos

En 2005 un comité de expertos redactó una serie de recomendaciones conocidas como International Conference of Harmonization (ICH), en la que se describieron estándares para identificar el potencial de los nuevos fármacos y sus metabolitos de provocar un retraso de la repolarización ventricular. Este comité recomienda realizar al menos una prueba de inhibición directa de la Ik_r (por ejemplo, un análisis hERG) y la prueba en un modelo in vivo para evaluar los cambios en el electrocardiograma (ECG) y el riesgo arritmogénico. Si la droga pertenece a un grupo químico o a una clase farmacológica con un riesgo ya conocido de prolongación del intervalo QT, recomienda hacer una prueba de prolongación de ese intervalo en seres humanos. Finalmente, se debe realizar una evaluación integral del riesgo, incluidos estudios posteriores a la salida al mercado (lo que se conoce como vigilancia farmacológica).

Los modelos preclínicos incluyen técnicas computacionales (in silico), in vitro e in vivo. La función de las técnicas computacionales es prever el riesgo ocasionado por un fármaco, pero de ninguna manera reemplazan a los modelos experimentales biológicos. Dentro de los modelos in vitro, el más conocido y utilizado es el análisis de la subunidad hERG, ya que la enorme mayoría de las drogas que causan TdP inhiben esta corriente de potasio. Sin embargo, este estudio tiene limitaciones porque estudia una sola corriente iónica. Por este motivo, se pueden realizar además estudios de duración y morfología de los potenciales de acción miocárdicos en músculos papilares de cobayos, conejos o perros. Existen otros modelos, como las preparaciones en cuña irrigadas con sangre arterial o los corazones de conejo irrigados por el método de Langendorff. La gran limitación de los métodos in vitro es que no evalúan aspectos relevantes en el organismo entero, como los efectos de los metabolitos o las influencias neurohumorales. Tampoco evalúan el riesgo de arritmias en corazones enfermos, que es en los que más frecuentemente se produce la TdP. Por último, los modelos in vivo evalúan aspectos farmacodinámicos y farmacocinéticos. Entre los más populares se encuentran el conejo anestesiado sensibilizado a receptores alfa-1 adrenérgicos y la observación telemétrica de ECG en perros y monos conscientes. Existen, además, modelos de corazones enfermos en los que se inducen cambios estructurales y funcionales mediante la sobrecarga de volumen o la inducción de un infarto agudo de miocardio.

Evaluación clínica del potencial arritmogénico

Luego de la evaluación preclínica del riesgo, se debe estimar clínicamente el potencial arritmogénico. La aparición de TdP suele ser precedida por alteraciones en la morfología de la onda T, en particular por lo que se conoce como onda T alternante. Este parámetro brinda información acerca del aumento de las dispersiones temporal y espacial de la repolarización. Otro parámetro es el índice de variabilidad del intervalo QT, que se encuentra aumentado en los pacientes con miocardiopatía dilatada, miocardiopatía hipertrófica y alteraciones eléctricas cardíacas, como los SQTL de tipo 1 y tipo 2.

A pesar de la existencia de múltiples marcadores preclínicos de arritmogénesis, en la actualidad el único marcador clínico de uso difundido es la duración del intervalo QTc. Sin embargo, el uso de la prolongación del intervalo QTc como marcador de riesgo tiene limitaciones importantes. En primer lugar, hay fármacos que prolongan el QTc (por ejemplo, la ranolazina) y no causan TdP; incluso, hay algunos que alargan este intervalo y, de hecho, previenen la TdP (verapamilo, diltiacem), lo que limita la especificidad del marcador. Por otra parte, hay fármacos que provocan TdP y no alargan el intervalo QTc (como el droperidol, el haloperidol y la terfenadina), lo que limita la sensibilidad.

El ICH recomienda realizar lo que denominan «análisis exhaustivo del QT». Este análisis implica, además de la estimación del potencial de prolongación del intervalo QT, una comparación de las tasas de arritmias (TdP, TV, FV) y efectos adversos entre los pacientes tratados y los grupos de control. Debido al gran tamaño de las muestras que se requieren para detectar eventos raros pero importantes, resulta fundamental la vigilancia farmacológica.

La TdP inducida por fármacos es infrecuente, pero su prevalencia real es muy difícil de estimar. Muchos casos no son informados, el diagnóstico definitivo requiere el registro de un ECG durante la arritmia y, por último, existen múltiples causas de MSC distintas de la TdP. Por otra parte, la estimación del riesgo que ocasiona un fármaco es muy compleja, ya que existe una amplia variación individual. Se ha descubierto que un 10% a un 40% de los pacientes con SQTL adquirido tienen una mutación genética silenciosa que afecta la repolarización cardíaca. El reconocimiento de estos individuos en alto riesgo es un desafío muy importante. En el futuro, el avance tecnológico llevará a una medicina y una genómica personalizadas y se podrán detectar las variantes genéticas asociadas con un mayor riesgo arritmogénico. Hasta que eso se produzca, los médicos deben estar alertas ante el riesgo de génesis de arritmias provocadas por los fármacos y de los factores predisponentes. Por ejemplo, el sexo femenino, la enfermedad cardíaca estructural, la edad avanzada y la administración conjunta de otros fármacos que prolonguen el intervalo QT son factores de riesgo para la aparición de TdP. Incluso algunos medicamentos de venta libre pueden aumentar el riesgo en forma directa mediante la prolongación del intervalo QT o indirecta por la inhibición de enzimas del sistema citocromo p450 (CYP) que provoquen un aumento de las concentraciones de otros fármacos.

Debido a lo difícil que resulta evitar la exposición a los fármacos arritmogénicos, es fundamental la detección eficiente del SQTL. Se debe realizar un ECG a todos los pacientes que reciben drogas que potencialmente prolonguen el intervalo QT, sobre todo si tienen factores de riesgo predisponentes o si presentan síntomas sospechosos, como síncope, palpitaciones o mareos.

Conclusiones

Si bien existen múltiples estudios preclínicos y clínicos, la evaluación del riesgo de arritmogénesis de los nuevos fármacos es aún imperfecta. Por lo tanto, incluso los que aparentan tener un bajo riesgo deben ser sometidos a vigilancia farmacológica luego de la salida al mercado. Los eventos adversos informados que no hayan sido detectados previamente pueden repercutir en cambios en los prospectos de los medicamentos o, si fuera necesario, incluso en su retiro del mercado. A pesar de los avances realizados, se debe progresar aún más en el desarrollo de modelos y marcadores más sensibles y más específicos. En el futuro, se espera que los nuevos modelos preclínicos y la evolución de la farmacogenómica permitan una terapia más personalizada en la que se consideren los factores de riesgo individuales. Hasta que llegue ese momento, los médicos deben estar alertas acerca de los fármacos y los factores individuales que implican un mayor riesgo de arritmogénesis.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología