Disnea y Cambios Funcionales Respiratorios en Relación con el Tratamiento con Interferón Pegilado y Ribavirina

• AUTOR : Rios Garib J, Freire Garcia G, Das Chagas Lima e Silva F y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Dyspnoea in Patients With Chronic Hepatitis C Treated With Pegylated Interferon and Ribavirin
• CITA : Scandinavian Journal of Infectious Diseases 43(8):625-631, 2011
• MICRO : En los pacientes con hepatitis crónica por el virus C, tratados con interferón pegilado y ribavirina, la disnea es un trastorno frecuente, pero no se relaciona con las modificaciones espirométricas, en el transcurso de las primeras 12 semanas de terapia. Sin embargo, en los enfermos con fibrosis hepática avanzada, se observan cambios importantes en el estudio funcional respiratorio, en los primeros 3 meses de tratamiento.

Introducción

La prevalencia estimada de infección por el virus de hepatitis C (VHC) es de 3%, de forma tal que en todo el mundo habría entre 150 y 200 millones de portadores del virus. El tratamiento de la hepatitis crónica asociada con la infección por el VHC consiste en la combinación de interferón (IFN) pegilado (IFN-PEG) y rivabirina; este esquema, sin embargo, se vincula con una diversidad de efectos adversos, entre ellos, complicaciones pulmonares. Las manifestaciones clínicas -tos, disnea, fiebre y, ocasionalmente, hipoxemia- suelen aparecer en el transcurso de las primeras semanas de la terapia. Por lo general, son atribuibles al IFN y desaparecen cuando se interrumpe la administración del fármaco. Si bien, por el momento, la toxicidad pulmonar de la ribavirina no se conoce, no se han comunicado casos en asociación con el uso exclusivo del antiviral.

Diversos estudios refirieron trastornos pulmonares, en asociación con la terapia con IFN-PEG y ribavirina; los más frecuentes fueron el compromiso intersticial, la sarcoidosis, la hiperreactividad bronquial, la hipertensión pulmonar y el derrame pleural. La disnea es un síntoma muy común referido por los pacientes que reciben el esquema terapéutico mencionado. El objetivo del presente estudio realizado en Brasil, país en el cual la hepatitis por el VHC es muy frecuente, fue determinar la incidencia de disnea y los cambios espirométricos en los enfermos tratados con IFN-PEG y ribavirina, con diferentes estadios de fibrosis hepática.

Pacientes y métodos

La investigación abarcó a 31 pacientes, evaluados en el transcurso de un año en el Instituto Alfa de Gastroenterologia do Hospital das Clinicas da Universidade Federal de Minas Gerais. Los enfermos reunían los criterios estándares para recibir tratamiento con ambos fármacos. Se incluyeron sujetos de ambos sexos de 18 a 70 años, en tanto que fueron excluidos aquellos que habían recibido corticoides o terapia por vía inhalatoria en los 30 días previos a la realización de la espirometría, los enfermos con resultados basales anormales en el estudio funcional respiratorio, los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica o con otros trastornos pulmonares crónicos (con excepción de asma bronquial) y los pacientes con patologías cardiovasculares, hallazgos anormales en la radiografía de tórax o deformidades torácicas importantes. Tampoco se incluyeron los individuos tratados con beta bloqueantes o con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.

El diagnóstico de hepatitis por VHC se estableció mediante serología (anticuerpos específicos en el enzimoinmunoensayo); el genotipo 1 del VHC y la carga viral se determinaron mediante reacción en cadena de polimerasa con transcripción inversa. Todos los participantes fueron sometidos a biopsia hepática; el grado de inflamación y el estadio de la fibrosis se establecieron con el sistema Metavir.

Antes del inicio de la terapia antiviral, los pacientes realizaron radiografía de tórax; la hiperreactividad bronquial y la disnea se valoraron con el cuestionario de la American Thoracic Society – Division of Lung Disease (ATS-DLD-78) y con preguntas específicas. Según el estado en relación con el hábito de fumar, los enfermos se clasificaron en 4 grupos: fumadores regulares, fumadores ocasionales, exfumadores y no fumadores. Se tuvieron en cuenta el índice de masa corporal (IMC) y la anemia (niveles de hemoglobina < 12 g/dl en las mujeres y < 13 g/dl en los hombres).

Los pacientes realizaron espirometría antes y después de la inhalación de broncodilatadores, inmediatamente antes de comenzar la terapia para la hepatitis C y a las 2 y 12 semanas de su inicio. Los estudios se interpretaron según las normas propuestas por la American Thoracic Society.

Mediante análisis univariados se determinaron las asociaciones entre la disnea y el sexo, la edad, el estadio de la fibrosis hepática, la capacidad vital forzada (CVF) y el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1), la presencia de asma bronquial, el tabaquismo y los niveles de la hemoglobina. Las comparaciones se realizaron con pruebas de chi al cuadrado y de Fisher; los parámetros con valores de p < 0.25 se incluyeron en los análisis de variables múltiples.

Resultados

El 51.6% de los 31 enfermos estudiados era de sexo masculino; los hombres tenían entre 20 y 60 años (46.9 años en promedio), en tanto que la media de edad de las mujeres fue de 54.9 años (34 a 68 años). El 51.6% de los pacientes tenía peso normal, el 25.8% presentaba sobrepeso y el 19.3% y 3.2% poseían obesidad y obesidad mórbida, respectivamente. El IMC promedio en los hombres y mujeres fue de 26.8 kg/m2 y 25.3 kg/m2. El 25.8% y 38.7% eran fumadores y exfumadores en ese orden; el 35.4% de los pacientes nunca había fumado. El 58% de los enfermos (n = 18) tenían fibrosis hepática grave (estadios 3 y 4 de la escala Metavir); el 42% (n = 12) presentaba fibrosis leve (estadios 1 y 2) y un enfermo (3%) no poseía fibrosis. Cinco enfermos referían tener asma leve intermitente, en remisión y sin tratamiento de control.

El 32.2% de los enfermos (n = 10) presentaba disnea grado I antes de comenzar la terapia antiviral. Dos de ellos no tenían otras enfermedades; 3 eran fumadores, otros 3 habían fumado con anterioridad, 1 sujeto era asmático y el paciente restante era hipertenso. En general, durante el seguimiento, 19 enfermos (61.3%) presentaron disnea. En cuatro pacientes, la disnea progresó a grado II en el contexto del tratamiento para la hepatitis C (3 exfumadores y 1 paciente con hipertensión arterial). Nueve enfermos presentaron disnea grado II (n = 4) y I (n = 5) durante la terapia. Doce pacientes (38.7%) no tuvieron síntomas respiratorios. Se comprobó una asociación significativa entre la disnea y el tratamiento de la hepatitis C con IFN-PEG y ribavirina (p = 0.002).

La disnea no se correlacionó con el sexo ni con la edad; en cambio, se asoció con el IMC (p = 0.048). La disnea fue 2.51 veces más frecuente en las mujeres respecto de los hombres, 3.54 veces más común en los sujetos de más de 51 años y 4.50 veces más habitual en los pacientes con IMC > 25 kg/m2. Sin embargo, en los análisis de variables múltiples, el único factor asociado en forma significativa con la disnea fue el IMC (p = 0.026).

Ningún paciente tenía anemia antes de comenzar el tratamiento; los niveles promedio basales de hemoglobina fueron de 15 g/dl. En el transcurso de la segunda semana de terapia, se registró una disminución de 1.5 g/dl en promedio. Para 26 enfermos se dispuso de nuevas determinaciones de la concentración de hemoglobina; en 4 de ellos, los niveles se mantuvieron semejantes a los registrados antes de la terapia. Veinticuatro de los 26 pacientes evaluados en la semana 12 (92%) presentaron reducciones de los niveles de la hemoglobina a 12.1 g/dl en promedio. Se registraron diferencias significativas entre la media de la concentración de la hemoglobina y los 3 estadios de la fibrosis (p < 0.001). En cambio, la caída de los niveles de la hemoglobina no se asoció con la disnea. Tampoco se encontraron asociaciones entre el estadio de la fibrosis y la disnea.

No se registraron modificaciones importantes en la CVF y en el VEF1 durante el estudio; los valores del VEF1 y del cociente entre el VEF1 y la CVF no difirieron sustancialmente entre los 3 momentos de evaluación. No se observaron vinculaciones entre los cambios de la CVF o del VEF1 y el IMC, el tabaquismo o el asma bronquial.

Finalmente, los pacientes se clasificaron en 2 grupos según el estadio de la fibrosis hepática; el grupo 1 abarcó 12 pacientes con fibrosis grados F1 y F2 según el sistema Metavir, en tanto que el grupo 2 incluyó 18 enfermos con fibrosis grados F3 y F4. El estadio de la fibrosis no afectó la CVF en ningún momento de evaluación; sin embargo, los pacientes con fibrosis hepática en estadio F3/F4 tuvieron valores más bajos de VEF1, en comparación con los sujetos con fibrosis F1/F2 (p = 0.023). También se comprobó un efecto significativo de la fibrosis hepática sobre el cociente VEF1/CVF: los pacientes con fibrosis avanzada (F3/F4) tuvieron valores más bajos de dicho parámetro (p = 0.017).

Discusión

Con el propósito de determinar los efectos del tratamiento con IFN-PEG más ribavirina en los pacientes con hepatitis crónica por VHC, los enfermos del presente estudio realizaron espirometría antes y a las 2 y 12 semanas de comenzada la terapia. Los resultados indican una asociación significativa entre la disnea y el tratamiento de la hepatitis crónica por VHC; también, se comprobó una relación entre los valores más bajos de VEF1 y del cociente VEF1/CVF en relación con la fibrosis más avanzada. Aun así, no se observaron cambios importantes en ninguno de los valores espirométricos durante la terapia.

Desde hace tiempo se sabe que el IFN puede asociarse con efectos adversos pulmonares, por ejemplo, neumonitis. Incluso así, solo unos pocos estudios emplearon mediciones pulmonares objetivas para conocer mejor la posible influencia adversa. La información en conjunto sugiere que, en los enfermos que reciben IFN en forma aislada o en combinación con ribavirina en el contexto del tratamiento de la hepatitis o de otras enfermedades hepáticas, los trastornos pulmonares con patrón restrictivo son los más frecuentes, con reducción aislada de la CVF. No obstante, por el momento, el papel de la ribavirina no se estableció con precisión.

En el presente trabajo, el 12.9% de los enfermos tuvieron, durante la segunda semana de terapia, una disminución de la CVF; el 25.8% tuvo reducción del VEF1 y, en el 32.2%, se comprobaron descensos de las dos variables. Sobre la base de estudios anteriores realizados en pacientes con cáncer, tratados con paclitaxel o carboplatino, se considera que las reducciones clínicamente relevantes de los parámetros funcionales respiratorios son aquellas iguales o superiores al 20%. Por lo tanto, los cambios que se registraron en la presente ocasión no se consideraron significativos.

Con respecto a los factores predictivos de disnea, se comprobó que los enfermos con IMC > 25 kg/m2 tuvieron 14 veces más riesgo de presentar disnea; en cambio, la anemia no se asoció con la aparición de disnea. Aunque no se encontraron asociaciones entre el estadio de la fibrosis y los trastornos respiratorios, el VEF1 y el cociente VEF1/CVF difirieron en forma significativa en relación con el estadio de la fibrosis hepática; así, los enfermos con fibrosis más grave presentaron valores inferiores de ambos parámetros. Diversos estudios previos en pacientes con cirrosis hepática también mostraron alteraciones de la ventilación y trastornos pulmonares con patrón restrictivo y obstructivo. Sin embargo, los hallazgos no fueron iguales en todas las investigaciones, motivo por el cual se deben identificar otras posibles causas de disnea en estos enfermos. En este sentido, al menos dos estudios revelaron cardiotoxicidad en asociación con la terapia con IFN; aunque el efecto revierte una vez que se interrumpe el tratamiento, también podría contribuir en la aparición de disnea.

Además, se advierte que la espirometría no es el estudio preferido para la detección de las enfermedades pulmonares intersticiales; para ello es recomendable medir la difusión de monóxido de carbono, medir la fortaleza de los músculos respiratorios y realizar la prueba de caminata en 6 minutos, entre otros estudios. En un trabajo previo, la última prueba fue útil para determinar la capacidad funcional de los pacientes con enfermedad hepática crónica; los resultados en esta prueba se asocian con la etiología del trastorno hepático y predicen la mortalidad en los enfermos con cirrosis.

Conclusión

Los hallazgos del presente estudio confirman una asociación significativa entre la disnea y el tratamiento de la hepatitis crónica por VHC. La disnea solo se vinculó considerablemente con el IMC > 25 kg/m2. La CVF y el VEF1 disminuyeron en la segunda semana de tratamiento, pero no en forma significativa. El hábito de fumar, el asma y la disminución de los niveles de la hemoglobina no se correlacionaron con la disnea ni con los valores de la espirometría. El VEF1 y el cociente VEF1/CVF fueron más bajos en los enfermos con fibrosis más avanzada.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Farmacología - Infectología