Disolución de Formulaciones con Mesalazina

• TITULO : Disolución de Formulaciones con Mesalazina
• AUTOR : Goyanes A, Hatton G, Basit A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Gastrointestinal Release Behaviour of Modified-Release Drug Products: Dynamic Dissolution Testing of Mesalazine Formulations
• CITA : International Journal of Pharmaceutics 484(1-2): 103-108, Abr 2015
• MICRO : Los sistemas de disolución dinámica in vitro permiten simular las características del tracto gastrointestinal y pudieron discriminar entre distintas formulaciones de mesalazina de liberación modificada en condiciones que imitan el tránsito de los medicamentos por distintas condiciones de pH.

Introducción

La colitis ulcerosa (CU) y la enfermedad de Crohn son dos de las principales formas de enfermedad inflamatoria intestinal y se caracterizan por inflamación restringida a la mucosa del colon y recto o bien por la inflamación transmural de cualquier parte del tracto gastrointestinal, respectivamente. En los últimos años se diseñaron varias formas de distribución de los fármacos para la CU, con el fin de minimizar el riesgo de efectos adversos farmacológicos y poder atacar con mayor eficacia el sitio de la enfermedad. Este cuadro suele ser tratado con aminosalicilatos, especialmente la mesalazina (ácido 5-aminosalicílico o 5-ASA). Si bien se desconoce en gran medida el mecanismo de acción de este fármaco, se cree que se relaciona con efectos tópicos de inhibición de la proliferación y la actividad de mediadores inflamatorios como las prostaglandinas. Tras su administración por vía oral, la 5-ASA es absorbida rápidamente en el tracto gastrointestinal superior, por lo que se han creado formulaciones que modifican la liberación del fármaco en polímeros sensibles al pH o insolubles, de modo que el compuesto sea liberado en el extremo inferior del intestino. Existen indicios de que estas formulaciones son seguras y eficaces para tratar las formas leves a moderadas de CU, y cuando no hay respuesta adecuada a alguna formulación podría ser útil probar alguna otra, debido a las diferencias en los perfiles de liberación de la 5-ASA. Muchas de estas formulaciones son evaluadas en estudios de eficacia y farmacocinética y el tratamiento personalizado suele requerir de pruebas con distintos medicamentos hasta que se optimiza la terapia.

Los medios de disolución reflejan las condiciones del tracto gastrointestinal de los seres humanos y permiten así correlacionar los datos in vitro con la situación in vivo. Losbuffer con fosfato son ampliamente utilizados con este fin, pero una alternativa más fisiológica serían los de bicarbonato. El objetivo del presente estudio fue evaluar un sistema que representa varios parámetros gastrointestinales de los seres humanos con buena correlación de pH, fuerza iónica y de capacidad de buffer, basado en bicarbonato, en condiciones intestinales dinámicas. Se analizó si este sistema era útil para evaluar la conducta de disolución de cinco formulaciones comerciales de liberación modificada de 5-ASA.

Métodos

Se probó la disolución de una formulación en tabletas con doble recubrimiento entérico (copolímeros de ácido metacrílico y metil metacrilato con relación 1:2 y 1:1, con pH de disolución de 7 y 6, respectivamente, denominados Eudragit S y Eudragit L, en ese orden), en tabletas con un núcleo de matriz hidrófila y lipófila (sistema de matrices múltiples) y recubrimiento entérico externo con Eudragit S y L, una con recubrimiento de Eudragit S, una con gránulos de etilcelulosa comprimida y una con gránulos resistentes a estómago con un polímero independiente del pH (formulaciones 1, 2, 3, 4 y 5, respectivamente).

Se utilizaron dos soluciones salinas basadas en bicarbonato con propiedades de pH intestinal fisiológico posterior al vaciado gástrico, con equilibrio de ion bicarbonato y ácido carbónico y pH controlado por un sistema automatizado que infunde dióxido de carbono y helio en forma dinámica para mantener pH uniformes. Se utilizó un medio de disolución de Hanks modificado y buffer modificado de Krebs.

Las tabletas o gránulos se colocaron inicialmente en un 750 ml de ácido clorhídrico 0.1 molar durante 2 horas, y luego en 950 ml de la solución modificada de Hanks (pH 5.6 a 7) durante 35 minutos, y luego en el medio buffer modificado de Krebs. Con este procedimiento se simularon las condiciones del estómago, luego del intestino delgado y finalmente del colon.

Resultados

El medio de disolución dinámico basado en bicarbonato pudo controlar adecuadamente en pH, por medio del mecanismo automatizado, entre 5.6 y 7.4, y luego se redujo a 6.5 para simular el pH dinámico del intestino delgado y el intestino grueso. Las cuatro formulaciones con recubrimiento entérico resistieron el ácido, sin liberación del fármaco tras 2 horas de la exposición a ácido clorhídrico 0.1 molar. En la fase intestinal de la prueba, la liberación del producto del recubrimiento entérico dependió de la naturaleza del material protector: el pH fisiológico que desencadenó la liberación del fármaco fue de 7.2 para la formulación 5 y de 7.4 para las formulaciones 2 y 3. Tras 2 horas de exposición al ácido, más del 50% del fármaco en la formulación 4 había sido liberado.

Estos modelos basados en bicarbonato permiten registrar datos en tiempo real sobre la cinética de la disolución y la distribución, que de otra forma requeriría de métodos más complejos, como la centellografía gamma y las biopsias de la mucosa intestinal. Existen pruebas de que este método se correlaciona adecuadamente con la desintegración in vivo de la formulación 2, puesto que se comparó con centellografía gamma y hubo retraso de la liberación del fármaco de entre 290 y 285 minutos, respectivamente. El tiempo de retraso fue de 240 y 330 minutos para las formulaciones 1 y 3, en ese orden (o sea que el fármaco se liberaría en el intestino delgado y el colon), probablemente por las diferencias en los recubrimientos entéricos, y se postula que habría mucha variabilidad in vivo en la liberación del fármaco en la formulación 1.

Discusión y conclusiones

Es necesario considerar que en la enfermedad inflamatoria intestinal los valores colónicos de pH podrían ser menores, por lo que podría haber fracaso de la desintegración de los medicamentos: existen informes de pH de 4.7 + 0.72 en el colon derecho de pacientes con CU, e incluso casos con pH de 2.3. En ocasiones se informó falta de desintegración en voluntarios sanos, por lo que se postuló que la disolución de estas formulaciones podría estar afectada por otros factores además del pH, como el tiempo transcurrido en la unión ileocecal y el momento de la alimentación, además de la composición del líquido gastrointestinal. Con el fin de evitar este problema se podrían utilizar formulaciones con menor umbral de pH, como la 5, que se comienza a disolver tras 195 minutos en el intestino delgado (a pH de 7.2), antes que los otros productos. El tiempo necesario para observar la concentración máxima del fármaco es de 4 a 5 horas cuando se utiliza esta formulación, en comparación con 4 a 12 horas o 9 a 12 horas para las formulaciones 1 o 2, respectivamente. Es por esto que se podría considerar más adecuada la formulación 5 cuando hay inflamación considerable en varias áreas del intestino. Por otro lado, la concentración de mesalazina en la mucosa del colon sigmoide es mayor cuando se administra la formulación 4, que no depende del pH. Es teóricamente posible modificar el sistema de disolución in vitro para imitar distintas situaciones de la vida real, como el tiempo de tránsito, el volumen de líquidos y los valores de pH, además de otras concentraciones de compuestos luminales como acetato, maleato y ácidos grasos de cadena corta. Incluso sería posible imitar estados patológicos, factor importante para evaluar la disolución de medicamentos en otros contextos.

Los autores concluyen que los sistemas de disolución dinámica in vitro permiten simular las características del tracto gastrointestinal, y permitieron discriminar entre distintas formulaciones de mesalazina de liberación modificada en condiciones que imitan el tránsito de los medicamentos por distintas condiciones de pH. Estas diferencias pueden ser atribuidas a los diferentes mecanismos utilizados para retrasar la liberación de este fármaco, pero es posible que haya otras fuentes de variabilidad entre los individuos distintas al pH.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología