Diversos Agentes Antiangiogénicos Podrían Ser de Utilidad, en Combinación con la Quimioterapia Convencional, en el Cáncer de Mama

• AUTOR : Chan A
• TITULO ORIGINAL : Antiangiogenic Therapy for Metastatic Breast Cancer
• CITA : Drugs 69(2):167-181, 2009
• MICRO : Numerosos estudios de fase I, II y III sugieren que los agentes antiangiogénicos podrían ser útiles en el cáncer de mama metastásico en combinación con la quimioterapia convencional.

 

Introducción

La angiogénesis es un proceso crucial para el crecimiento y la proliferación de las células malignas. El factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) es uno de los factores proangiogénicos más importantes. Diversos estudios han demostrado un aumento de la concentración del VEGF en numerosas neoplasias; asimismo, se comprobó una correlación pronóstica entre este parámetro y la evolución de las mujeres con cáncer de mama incipiente. En esta revisión, la autora comenta los principales aspectos de la neovascularización en el crecimiento tumoral y los avances relacionados con la terapia antiangiogénica.

Terapia antiangiogénica

Los niveles de diversos factores proangiogénicos están aumentados en las pacientes con cáncer de mama; estos factores participan en la formación de nuevos vasos en el tumor. La familia del VEGF es la más importante en este sentido; el VEGFA es la isoforma más notoria.

Los estudios in vitro confirmaron que el VEGF induce el crecimiento de las células endoteliales al interactuar con receptores específicos en las arterias, venas y canales linfáticos; prolonga la supervivencia de las células endoteliales; aumenta la permeabilidad de los vasos y la migración de las células endoteliales; y estimula la vasodilatación, con lo cual se incrementa el flujo vascular. Por último, actúa como una quimioquina para las células progenitoras de la médula ósea.

En numerosas neoplasias, entre ellas, los cánceres del tubo digestivo, riñón, pulmón, vejiga, cráneo y mama, hay mayor expresión del ARN mensajero del VEGF; los niveles de dicho factor aumentan durante la transformación de los adenomas en carcinomas.

Terapia contra el VEGF

Uno de los primeros antiangiogénicos -el anticuerpo monoclonal murino A4.6.1- se asoció con una fuerte inhibición del crecimiento de varias líneas celulares humanas tumorales en modelos con animales. El anticuerpo humanizado -bevacizumab- induce un descenso de la densidad microvascular, de la perfusión del tumor, de la presión del líquido intersticial, del número de células endoteliales viables y de las células progenitoras en el carcinoma colorrectal. Vatalanib, vandetanib, cediranib, motesanib y aflibercept son otros ejemplos de anticuerpos que inhiben la angiogénesis por diferentes mecanismos de acción. En este artículo se presta especial atención a los agentes que actúan sobre el VEGF. Estos fármacos ejercen su efecto al inhibir el VEGF a nivel proteico, bloquear las vías angiogénicas a nivel del receptor o interferir en las vías de señalización que se activan luego de la interacción entre el ligando y el receptor.

Monoterapia. Los estudios clínicos que evaluaron el efecto de la monoterapia con agentes antiangiogénicos en pacientes con tumores sólidos no demostraron mejoría en la supervivencia; esta falta de beneficio podría obedecer, en parte, a la heterogeneidad funcional de las células endoteliales y de las células tumorales en relación con la producción de factores proangiogénicos. Asimismo, la «clonalidad» de las células malignas en el tumor primario y en las metástasis también influiría en el nivel de respuesta a un único agente.

Terapia combinada. La administración de agentes antiangiogénicos en combinación con los citotóxicos convencionales se asocia con una mayor inhibición del crecimiento tumoral y, posiblemente, con una mejor evolución clínica. La terapia combinada podría asociarse con una recuperación de la respuesta en líneas celulares resistentes a los antineoplásicos tradicionales.

Aplicación clínica de la terapia antiangiogénica en el cáncer de mama

Bevacizumab (Bvab)

El Bvab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el VEGF; evita la unión de dicho factor a los receptores VEGFR-1 y VEGFR-2. El Bvab ha sido evaluado en enfermos con tumores sólidos, entre ellos, carcinoma colorrectal y cáncer de pulmón, de riñón y de mama. Los estudios revelaron un beneficio en la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG) en los pacientes tratados con los antineoplásicos convencionales en combinación con el Bvab en comparado con la quimioterapia aislada.

En una investigación que abarcó a pacientes con cáncer de mama metastásico, las enfermas recibieron 3 mg/kg cada 2 semanas con incremento de hasta 20 mg/kg. El 82% de las 75 mujeres tratadas habían recibido dos o más esquemas quimioterápicos. En el 6.7% de las enfermas (n = 5) se constató una respuesta objetiva y 12 pacientes (16%) tuvieron enfermedad estable hacia el final del estudio, de 22 semanas de duración. Todas las dosis evaluadas se asociaron con un efecto favorable; la mediana de la duración de la respuesta fue de 5.5 meses. Once eventos adversos fueron atribuidos al Bvab: hipertensión, tromboembolismo venoso, proteinuria y cefalea intensa (en las que recibieron la dosis más alta).

En una investigación en 462 pacientes con cáncer de mama metastásico se comparó el efecto del Bvab en combinación con la capecitabina y de este último fármaco utilizado como monoterapia. El índice de respuesta objetiva casi se duplicó; sin embargo, no se observaron diferencias significativas entre los grupos en cuanto a la SLP o la SG. Los efectos adversos (grado 3 o 4) asociados con el Bvab incluyeron hipertensión, hemorragia, proteinuria y eventos tromboembólicos (17.9%, 0.9%, 0.9% y 6.9% de los casos, respectivamente). Es posible que en la progresión de los tumores de estas características participen otros mecanismos proangiogénicos.

El primer estudio de fase II de eficacia y seguridad en 106 pacientes con cáncer de mama metastásico tratadas con Bvab más capecitabina, demostró un índice de respuesta global del 38% y un tiempo (mediana) hasta la progresión de 5.7 meses; este parámetro fue considerablemente más favorable en las pacientes con tumores que expresaban receptores de estrógenos (8.9 meses respecto de 4 meses en las pacientes con tumores sin esos receptores; p < 0.0001).

El primer estudio del Eastern Cooperative Oncology Group abarcó a pacientes con enfermedad metastásica que no habían recibido quimioterapia con anterioridad. Las enfermas fueron asignadas a paclitaxel semanal aisladamente o en combinación con Bvab. Las tratadas con ambos agentes presentaron una SLP significativamente mayor (11.8 meses respecto de 5.9 meses en las que sólo recibieron paclitaxel; p < 0.001). Además, el índice de respuesta objetiva fue mayor en el grupo de terapia combinada respecto de las pacientes asignadas a monoterapia (36.9% y 21.2%, respectivamente; p < 0.001). En cambio, la SG no difirió entre los grupos. Hipertensión, proteinuria, infecciones, fatiga, isquemia cerebral y neuropatía sensitiva fueron los eventos adversos de grado 3 o 4 que ocurrieron con mayor frecuencia en el grupo de terapia combinada.

Un trabajo aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo, comparó el efecto del docetaxel como monoterapia o en combinación con Bvab en 736 pacientes con cáncer de mama metastásico. La SLP mejoró significativamente en las enfermas que recibieron el Bvab en dosis de 7.5 mg/kg o de 15 mg/kg; el beneficio no estuvo relacionado con la quimioterapia adyuvante previa ni con la expresión de receptores hormonales. La hipertensión y la proteinuria fueron los efectos adversos graves más importantes relacionados con el tratamiento con Bvab.

Terapia combinada: Bvab y trastuzumab (Tab). Un estudio abierto de fase I halló una respuesta objetiva en 6 de las 9 enfermas tratadas; otras 2 mujeres tuvieron enfermedad estable. Las pacientes presentaban cáncer de mama metastásico con expresión excesiva del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2/neu). Un trabajo previo había encontrado una asociación positiva entre la expresión exagerada de dicho factor y la expresión excesiva del VEGF.

Sunitinib

El sunitinib es un inhibidor de quinasas que compite con diversos receptores. Según los estudios preclínicos este agente induce la regresión tumoral en diversas líneas celulares. Asimismo, los trabajos que lo evaluaron en combinación con los antineoplásicos citotóxicos observaron efectos aditivos o sinérgicos en el cáncer de mama.

Un ensayo de fase II que abarcó a pacientes con cáncer de mama metastásico tratadas previamente con antraciclinas o taxanos, evaluó la eficacia del sunitinib en dosis de 50 mg/día durante 4 semanas. El índice de respuesta parcial fue del 11% y 3 pacientes presentaron estabilidad de la enfermedad durante 6 meses o más. El beneficio clínico global fue del 16%, con independencia de la expresión del HER2/neu y de los receptores de estrógenos. Una paciente presentó neutropenia de grado 4; los efectos adversos no hematológicos de grado 3 más comunes incluyeron fatiga (14%), náuseas (8%) y diarrea (6%).

Sorafenib

En diversas líneas de tumores sólidos, el sorafenib inhibió la fosforilación de la vía de la quinasa MAP. El fármaco es metabolizado por el sistema citocromo P450 (CYP) 3A4 y se une en un porcentaje elevado a las proteínas del plasma. El sorafenib se distribuye en casi todos los tejidos periféricos y atraviesa la barrera hematoencefálica. De acuerdo con una revisión de 4 estudios de fase I con un total de 24 enfermas con cáncer de mama, la dosis óptima es de 400 mg 2 veces por día. Los efectos adversos más importantes incluyen erupción cutánea, hipertensión, diarrea, fatiga, náuseas, vómitos y dolor. En el 28% de los casos se logró la estabilización de la enfermedad.

Pazopanib

El pazopanib inhibe la fosforilación de VEGFR-1, 2 y 3, PDGFR-alfa y beta y c-KIT. La consecuencia final es la menor proliferación celular. Diversos modelos in vitro mostraron un efecto antitumoral en los cánceres de mama, colon, próstata, pulmón, cabeza y cuello y de riñón, entre otros. En un estudio de fase I que incluyó a 43 enfermos con tumores sólidos, las dosis de hasta 2 000 mg/día se toleraron bien. Los efectos adversos de grado 1 a 2 incluyeron náuseas, diarrea, fatiga, hipertensión, anorexia, vómitos y despigmentación del cabello. Un trabajo de fase II, actualmente en marcha, compara la eficacia del pazopanib en combinación con el lapatinib respecto de la monoterapia con este último agente. Los resultados preliminares indican un menor índice de progresión de la enfermedad y un mayor índice de respuesta a las 12 semanas en las pacientes asignadas a la terapia combinada. Los efectos adversos de grado 3 o 4 en el grupo que recibió ambos fármacos consistieron en diarrea, aumento de las enzimas hepáticas, hipertensión y fatiga.

Cediranib

El cediranib es un fuerte inhibidor del VEGFR-2 que se utiliza por vía oral. Además, ejerce actividad contra el VEGFR-1 y el VEGFR-3, el c-KIT y el PDGFR. Los estudios con inmunohistoquímica demostraron una reducción del número de los vasos, un efecto que podría retrasar la diseminación tumoral. Los estudios de farmacocinética sugirieron que el cediranib por vía oral se asocia con una biodisponibilidad del 60%. Un estudio de fase I en 83 pacientes (15 con cáncer de mama) reveló que la toxicidad de grado 3 y 4 más frecuente incluyó hipertensión, eritrodisestesia palmoplantar, aumento de los niveles de la gamma-glutamil transpeptidasa y diarrea.

Motesanib

El motesanib inhibe el VEGFR-1, 2 y 3, el PDGFR y el receptor del factor de las células precursoras. En un estudio que abarcó a 71 pacientes, 4 con cáncer de mama, la dosis máxima tolerada fue de 125 mg/día por vía oral. La hipertensión, la diarrea y el dolor abdominal fueron los efectos adversos más frecuentes. Dos enfermos presentaron encefalopatía reversible posterior al tratamiento y 3, colecistitis aguda. Cinco pacientes tuvieron respuesta parcial y 35, enfermedad estable. En el 23% de los casos (n = 16) la enfermedad se mantuvo estable más de 6 meses.

Aflibercept

Este agente es una proteína de fusión que incluye el dominio inmunoglobulina de VEGFR-1 y VEGFR-2 y la región Fc de la IgG₁ humana. Esta molécula de fusión tiene una elevada afinidad por todas las isoformas del VEGF; en un primer estudio con el fármaco en un modelo experimental se observó una regresión notoria de un tumor de Wilms humano. Después de 5 semanas de tratamiento con inyecciones intraperitoneales de aflibercept se registró una reducción del 79% en el tamaño promedio del tumor; más aún, el estudio histológico reveló ausencia casi completa de vasos sanguíneos. Se esperan con gran ansiedad los resultados de más de 20 estudios clínicos que actualmente investigan la eficacia y la seguridad de este agente.

Posibles métodos para valorar la eficacia antiangiogénica

La selección de los tumores con mayor posibilidad de respuesta a los agentes antiangiogénicos es esencial. La información hasta la fecha sugiere que la expresión proteica, la densidad microvascular, la apoptosis de las células tumorales y los cambios en la presión del líquido intersticial podrían ser parámetros útiles en este sentido. Sin embargo, los resultados al respecto todavía no son concluyentes. La medición de los niveles de VEGF y de las células endoteliales y precursoras endoteliales circulantes serían otras alternativas. Los abordajes no invasivos -por ejemplo, tomografía computarizada con emisión de positrones- son útiles para detectar cambios hemodinámicos y la permeabilidad vascular en los tumores sólidos.

Perspectivas futuras

La familia del VEGF, sus receptores y los factores de crecimiento relacionados representan blancos terapéuticos antineoplásicos muy promisorios. El bevacizumab sería más eficaz en los primeros estadios del cáncer de mama, mientras que otras moléculas antiangiogénicas, entre ellas el aflibercept, también serían útiles en etapas más tardías, cuando el volumen tumoral es mayor. Los estudios futuros deberán analizar no sólo los mecanismos de acción y la eficacia sino también los efectos adversos y la posible aparición de resistencia, concluye la experta.

Especialidad: Bibliografía - Oncología