Dos Semanas de Tratamiento con Nebivolol en Pacientes Hipertensos con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica

• TITULO : Dos Semanas de Tratamiento con Nebivolol en Pacientes Hipertensos con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica
• AUTOR : Cazzola M, Matera M, Matera M
• TITULO ORIGINAL : Comparative Effects of a Two-Week Treatment with Nebivolol and Nifedipine in Hypertensive Patients Suffering from COPD
• CITA : Respiration 71(2):159-164, Mar 2004
• MICRO : Los resultados del estudio en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica estable, leve a moderada, sugieren que el tratamiento durante dos semanas con nebivolol es seguro; sin embargo, se requieren más investigaciones para conocer los efectos de la terapia prolongada, en pacientes con enfermedad de mayor gravedad y durante las exacerbaciones agudas.

Introducción

En un estudio previo, el 28% de los enfermos internados por exacerbaciones agudas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) eran hipertensos. En otro trabajo con 7526 pacientes con hipertensión arterial asistidos en cuatro clínicas del Department of Veterans Affairs de los Estados Unidos, 1553 sujetos presentaron asma o EPOC. Por lo tanto, la presencia simultánea de hipertensión arterial y EPOC es sumamente frecuente.

Los betabloqueantes (BB) son fármacos muy utilizados en los enfermos con hipertensión arterial, pero su uso en los pacientes con EPOC por lo general es limitado, ya que la función pulmonar podría verse afectada, incluso, con los agentes altamente selectivos para los receptores beta1adrenérgicos.

Sin embargo, los bloqueantes beta1 adrenérgicos selectivos son 20 veces más afines por los receptores beta1, en comparación con los receptores beta2 adrenérgicos, de modo que se asociarían con un riesgo sustancialmente más bajo de obstrucción bronquial. En este escenario, los bloqueantes beta1 adrenérgicos, con actividad agonista beta2 o con efectos moduladores sobre la producción endógena de óxido nítrico (NO), serían más beneficiosos que los bloqueantes beta1 adrenérgicos convencionales. Incluso así, podrían motivar espasmo bronquial en ciertos pacientes y comprometer la respuesta broncodilatadora a los agonistas beta2 adrenérgicos por vía inhalatoria.

El nebivolol es un bloqueante selectivo de los receptores beta1 adrenérgicos, sin actividad simpaticomimética intrínseca; el fármaco modula la producción endógena de NO y se ha visto que induce vasodilatación en el antebrazo, en los seres humanos, mediante la vía de la L-arginina/NO. En comparación con el atenolol y el propranolol, el nebivolol no parece disminuir la conductancia de las vías aéreas ni antagonizar los efectos del salbutamol. En un estudio reciente realizado por los autores con 12 pacientes con asma, el tratamiento con nebivolol afectó muy poco la función bronquial. De hecho, aunque se registró una disminución estadísticamente significativa del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1), el porcentaje promedio de disminución fue bajo, de sólo 8.4%. Sin embargo, el nebivolol bloqueó parcialmente la respuesta broncodilatadora al salbutamol por vía inhalatoria; el efecto fue similar al que se observó con el celiprolol.

Debido a que los efectos bloqueantes de los receptores beta1 adrenérgicos del nebivolol son más importantes luego de la administración de dosis repetidas, respecto de la administración de una única dosis, el objetivo del presente estudio fue analizar los efectos bronquiales de nebivolol, administrado durante dos semanas, en dosis de 5 mg, en pacientes con hipertensión arterial y EPOC.

Pacientes y métodos

Fueron estudiados 13 hombres y 7 mujeres de 47 a 75 años con EPOC moderada, según los criterios de la Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), e hipertensión arterial. Se excluyeron los pacientes con diagnóstico primario de asma, con enfermedad respiratoria inestable con necesidad de tratamiento con corticoides por vía oral o parenteral en las cuatro semanas previas al estudio o con infecciones del tracto respiratorio superior o inferior en el mes previo a la investigación; también se excluyeron los pacientes que utilizaban fármacos que afectasen la evolución de la EPOC, entre otros criterios de exclusión.

Los participantes interrumpieron el tratamiento antihipertensivo previo (con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o diuréticos) y recibieron placebo, durante una semana. Sólo los pacientes que presentaron presión arterial diastólica promedio de 95 a 110 mm Hg en tres determinaciones, luego de una semana de placebo, fueron asignados a dos semanas de terapia activa, con 5 mg de nebivolol, o 30 mg de nifedipina, mediante un preparado de acción prolongada (long-acting gastrointestinal-transport system [GITS]), una vez por día. El tratamiento se mantuvo durante dos semanas, un período suficiente para alcanzar la dosis en estado de equilibrio. Luego de otra semana de reposo farmacológico, los enfermos recibieron el otro tratamiento activo, durante otras dos semanas. En cada control, los pacientes realizaron espirometría antes y después de la inhalación de salbutamol mediante inhalador de dosis medida y aerocámara, en dosis de 200, 200 y 400 µg (dosis total acumulada de 200, 400 y 800 µg) con la finalidad de obtener una curva de dosis-respuesta. Los incrementos se indicaron a intervalos de 20 minutos y las mediciones espirométricas se efectuaron 15 minutos después de la aplicación. Se consideraron el VEF1, la capacidad vital forzada (CVF) y el índice de flujo espiratorio al 50% de la CVF. Se tuvieron en cuenta las cifras de presión arterial y la frecuencia cardíaca.

Los pacientes completaron planillas sintomáticas para el registro de seis síntomas: capacidad para la realización de las actividades cotidianas, falta de aire en las 24 horas previas, despertares por síntomas respiratorios, dificultad para respirar al levantarse, tos y expectoración. Cada síntoma se refirió en escalas de 0 (ausencia) a 3 puntos (de máxima intensidad); la puntuación máxima posible fue de 18 puntos por día. Los cuatro enfermos que recibían corticoides inhalatorios mantuvieron la terapia; se permitió el uso de salbutamol por vía inhalatoria (100 µg por aplicación), como medicación de rescate. Los enfermos registraron el número de aplicaciones de salbutamol por día; la inhalación de salbutamol se interrumpió, como mínimo, seis horas antes de los controles.

El criterio principal de valoración fue el VEF1 máximo en cada visita. Las comparaciones entre los grupos en las variables respiratorias y cardíacas se realizaron con pruebas de la t; las respuestas promedio también se compararon con análisis multifactorial de varianza para determinar los efectos globales de los tratamientos. Las diferencias significativas se identificaron con pruebas de Duncan e intervalos de confianza del 95% (IC 95%). Los valores de p < 0.05 se consideraron estadísticamente significativos.

Resultados

Todos los pacientes completaron el estudio, durante el cual permanecieron clínicamente estables y sin efectos adversos. Ningún enfermo refirió falta de aire. Las variables espirométricas basales fueron similares en los dos grupos. El tratamiento con nebivolol y nifedipina durante dos semanas se asoció con una reducción del VEF1 (diferencia promedio [DP] para el nebivolol -0.109 l, IC 95%: -0.043 a -0.175, p < 0.05; DP para la nifedipina -0.028 l; IC 95%: 0.016 a -0.072; p > 0.05). Sin embargo, la reducción del VEF1 luego de la administración de nebivolol fue leve, de 9.4%, y no sería clínicamente relevante en los pacientes con EPOC. A las dos semanas de terapia se observó una diferencia significativa entre los grupos (p < 0.05). El uso de nebivolol también se asoció con una leve disminución de la CVF (-0.084 l; IC 95%: -0.019 a -0.149; p < 0.05), mientras que el cambio promedio en la CVF luego de la utilización de nifedipina no fue significativo (-0.029 l; IC 95%: 0.034 a -0.092; p > 0.05).

Al final de las dos semanas de tratamiento con nebivolol o nifedipina, las curvas de dosis-respuesta del salbutamol por vía inhalatoria para el VEF1, mostraron una desviación considerable hacia la derecha, en comparación con las obtenidas antes de cada uno de los tratamientos; la respuesta máxima al salbutamol estuvo reducida.

La diferencia promedio en el valor más alto de VEF1 luego de la inhalación de salbutamol, antes y después del tratamiento con nebivolol (-0.178 l; IC 95%: -0.100 a -0.256) fue significativa (p < 0.05); el mismo patrón se observó luego del tratamiento con nifedipina (-0.048 l; IC 95%: -0.011 a -0.084; p < 0.05).

El número promedio de disparos de salbutamol por vía inhalatoria fue de 3.7 (IC 95%: 2.2 a 5.2) y 4.8 (IC 95%: 3.3 a 6.3) antes y después del uso de nebivolol, respectivamente, y de 4.1 (IC 95%: 2.4 a 5.8) y 4.5 (IC 95%: 3.0 a 6.0) antes y después del tratamiento con nifedipina, en ese orden. La utilización de salbutamol fue semejante en los dos grupos.

Los puntajes sintomáticos promedio fueron de 6.75 (IC 95%: 5.93 a 7.57) y 6.85 (IC 95%: 6.22 a 7.48) antes del tratamiento con nebivolol y nifedipina, en ese orden; al final del tratamiento con cada uno de esos fármacos en el mismo orden, los valores fueron de 7.2 (IC 95%: 6.58 a 7.82) y 6.9 (IC 95%: 6.24 a 7.56), sin diferencias importantes entre los grupos.

Los dos tratamientos redujeron la presión arterial en la misma magnitud.

Discusión

En los pacientes con EPOC, hipertensión arterial y otras enfermedades (como infarto agudo de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, arritmias o tirotoxicosis) puede ser necesario el uso de BB. En este caso se prefiere el uso de bloqueantes selectivos de los receptores beta1 adrenérgicos, en combinación con agentes broncodilatadores. La información en conjunto sugiere que los BB cardioselectivos son seguros en los enfermos con EPOC, ya que no reducirían la función respiratoria ni aumentarían el riesgo de exacerbaciones agudas. De hecho, se considera que la mayoría de los efectos adversos pulmonares de los BB, en los enfermos con disfunción de las vías aéreas, obedecen a la interferencia con la broncodilatación inducida por los receptores beta2 adrenérgicos. Si bien ningún BB sería completamente seguro en los pacientes con EPOC, las recomendaciones sugieren que el uso de BB cardioselectivos no debería interrumpirse en los pacientes con enfermedad reactiva de las vías aéreas o EPOC. Según las guías del American College of Chest Physicians, los fármacos preferidos, en este sentido, son el atenolol, el labetalol, el nebivolol y la doxazosina.

Los resultados del presente estudio indican que los efectos del nebivolol sobre la función respiratoria son mínimos, a juzgar por los cambios del VEF1, la incidencia de síntomas y la utilización de salbutamol. A pesar de algunas diferencias leves con respecto a la nifedipina en términos del VEF1, no se observaron diferencias importantes entre los tratamientos en el uso de salbutamol o los síntomas.

Diversos mecanismos farmacológicos explican por qué el nebivolol debería ser particularmente considerado en los pacientes con EPOC; el tipo de obstrucción bronquial es un aspecto que merece especial atención en este sentido. De hecho, la obstrucción bronquial, luego del uso de BB, tiene lugar en los enfermos con obstrucción reversible de las vías aéreas, es decir asma, pero es mucho menor en los sujetos con obstrucción irreversible o sólo parcialmente reversible, como se observa en las personas con EPOC.

El nebivolol es un fuerte estimulante de la óxido nítrico sintasa y actúa sobre los receptores de serotonina (5-HT)1A, mecanismos que explicarían los posibles efectos broncodilatadores.

Conclusión

Los resultados del presente estudio sugieren que en los enfermos con hipertensión arterial y EPOC leve a moderada estable, el tratamiento durante dos semanas con nebivolol es seguro. Sin embargo, se requieren estudios de mayor duración, con un número más importante de pacientes y con EPOC más grave o en el contexto de exacerbaciones agudas.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología