Dosificación y Eficacia de Antidepresivos Tricíclicos: Implicancia de los Genotipos CYP2D6 y CYP2C19.

• TITULO : Dosificación y Eficacia de Antidepresivos Tricíclicos: Implicancia de los Genotipos CYP2D6 y CYP2C19.
• AUTOR : Hicks K, Sangkuhl K, Stingl J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline (CPIC®) for CYP2D6 and CYP2C19 Genotypes and Dosing of Tricyclic Antidepressants: 2016 Update
• CITA : Clinical Pharmacology & Therapeutics 1-38, Dic 2016
• MICRO : Los genotipos CYP2D6 y CYP2C19 determinan el fenotipo metabolizador (lento, normal, rápido o ultrarrápido) del paciente, que permitirá establecer la dosis inicial del antidepresivo tricíclico de mayor eficacia, con menor incidencia de efectos adversos.

Introducción

El fenotipo metabolizador del paciente modula la eficacia y los efectos adversos de los diferentes antidepresivos tricíclicos (TCA, por su sigla en inglés). Dicho fenotipo se encuentra determinado por una multiplicidad de alelos de los genes CYP2D6 y CYP2C19 (sistema enzimático citocromo P450 2D6 y 2C19, respectivamente) que codifican para las enzimas CYP2D6 y CYP2C19. De esta forma, a partir del genotipo del paciente puede establecerse la estrategia terapéutica más eficaz, lo que comprende la elección del TCA y la dosis utilizada. En este sentido, el objetivo del presente artículo fue describir las pautas CPIC (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium), referidas a la implicancia del genotipo CYP2D6 y CYP2C19 en el efecto del tratamiento con el TCA.

Determinación del fenotipo metabolizador por los genes CYP2D6 y CYP2C19

Los genes CYP2D6 y CYP2C19 presentan una multiplicidad de variantes alélicas (100 y 35 alelos, respectivamente). Los alelos más frecuentes que codifican para una enzima funcional son CYP2C19*1, CYP2D6*1 y *2 (alelos normales o naturales), de función nula: CYP2C19*2 y *8, CYP2D6*3 y *6, con función reducida: CYP2D6*9, *10 y *41 o aumentada: CYP2C19*17. Cada copia del alelo o haplotipo (de origen materno y paterno) determina el diplotipo cuya información determinará las características funcionales de la enzima. De esta forma, el paciente presenta un metabolismo normal, intermedio o lento si en su genotipo posee 2 alelos normales, sólo 1 o ningún alelo normal, respectivamente.

El fenotipo metabolizador es fundamental en el efecto del TCA. Es decir, los pacientes con metabolismo lento, determinado por los alelos del gen CYP2C19, exhiben menores concentraciones plasmáticas de los metabolitos resultantes de la conversión enzimática del TCA. En este sentido, el TCA como la amitriptilina es una amina terciaria que por la acción de la enzima CYP2C19 se convierte en subproductos conocidos como metabolitos desmetilados o aminas secundarias (nortriptilina). Si los niveles de la amina terciaria son mayores que los metabolitos producidos se considera que predomina la inhibición de la recaptación de serotonina; si en cambio son las aminas secundarias, se acentúa el efecto noradrenérgico. Por otra parte, se ha observado que el CYP2D6 participaría en la conversión de aminas terciarias y secundarias a metabolitos hidroxilados de baja actividad y en los procesos de eliminación del fármaco (menor implicancia de CYP2C19). Si bien son necesarios estudios adicionales que establezcan las consecuencias de la modulación, por el fenotipo metabolizador, de los diferentes efectos del TCA (serotoninérgico y noradrenérgico), es importante considerar que estas variaciones pueden afectar la eficacia del tratamiento de diversos trastornos, como el obsesivo-compulsivo y la depresión, la cefalea y el dolor neuropático. Asimismo, los distintos fenotipos de CYP2D6 y CYP2C19 pueden regular de manera diferencial en la eliminación del fármaco o incidir en los efectos adversos (proporción de aminas secundarias y terciarias), respectivamente. En este sentido, resulta fundamental estudiar los efectos secundarios provocados (que afectan al sistema nervioso central, provocan cardiotoxicidad y antagonizan la actividad colinérgica), lo cual puede determinar la interrupción del tratamiento.

Fenotipo metabolizador y pautas de tratamiento.

En el tratamiento del trastorno de depresión se considera el fenotipo metabolizador CYP2D6 y CYP2C19 al administrar amitriptilina o nortriptilina: se utilizan dosis iniciales altas en pacientes con fenotipo metabolizador normal o un 75% de la dosis, en personas con metabolismo intermedio (sólo en fenotipos CYP2D6). No obstante, la dosis terapéutica en pacientes con metabolismo ultrarrápido (también rápido en el fenotipo CYP2C19) o lento debe estudiarse en cada caso en particular, ya que se ha observado un incremento significativo en los niveles plasmáticos de metabolitos tóxicos (metabolitos hidroxilados de nortriptilina) por las dosis elevadas utilizadas para lograr concentraciones terapéuticas o altas concentraciones del TCA administrado, respectivamente, lo que redunda en cardiotoxicidad y otros efectos adversos y la ineficacia del tratamiento. Por ello, se recomienda utilizar un fármaco alternativo. Sin embargo, si debe administrarse el TCA, en este tipo de pacientes será necesario un exhaustivo control de la farmacocinética y, en las personas con metabolismo lento, se recomienda reducir la dosis un 50%. Asimismo, se debe controlar el comportamiento del fármaco si se administran TCA a pacientes que presentan una combinación de diferentes fenotipos metabolizadores CYP2C19 y CYP2D6.

Con respecto a otros TCA, como clomipramina, desipramina, doxepina, imipramina y trimipramina, su administración debe seguir las pautas establecidas para la amitriptilina o nortriptilina, ya que su farmacocinética es similar.

En el tratamiento del dolor neuropático, se utilizan dosis iniciales de amitriptilina más bajas respecto de las administradas en el control de la depresión: dosis diarias de 25 mg (adultos) y 0.1 mg/kg en niños. En este sentido, se recomienda utilizar la misma dosis inicial administrada en pacientes con metabolismo normal, en pacientes con fenotipo metabolizador CYP2D6 y CYP2C19, intermedio o lento, bajo un exhaustivo control de los posibles efectos adversos.

Con respecto a los pacientes con fenotipo metabolizador rápido (CYP2C19) o ultrarrápido (CYP2D6 y CYP2C19), no se cuenta con información congruente respecto de la dosis inicial de amitriptilina que se debe utilizar en el tratamiento del dolor neuropático. No obstante, si el paciente presenta una combinación de fenotipos metabolizadores CYP2D6 y CYP2C19 (ultrarrápido o lento), la administración del TCA debe realizarse bajo un estricto control médico.

Es importante destacar que en el tratamiento del trastorno psiquiátrico se suele recurrir a diversos fármacos que alteran la función de la enzima CYP2D6, y por ende, los efectos del TCA utilizado. En este sentido, en los pacientes que utilizan fluoxetina, la cual inhibe a dicha enzima, en conjunción con la amitriptilina, se siguen las pautas de administración del TCA para personas con fenotipo metabolizador CYP2D6 lento. Asimismo, deben considerarse otros factores que afectan la eficacia del TCA y sus efectos adversos, como la edad avanzada y la presencia de enfermedad hepática o función renal disminuida. Por otra parte, los niños pueden presentar una mayor actividad de la enzima CYP2C19 que los adultos.

La detección del genotipo y determinación del fenotipo metabolizador CYP2D6 y CYP2C19 del paciente es importante en la dosificación del TCA por ser administrado. Sin embargo, debe tenerse especial precaución al caracterizar el fenotipo metabolizador a partir del genotipo secuenciado, ya que existen variantes alélicas nuevas o poco frecuentes que aún no han sido asociadas a un fenotipo en particular.

Conclusión

El genotipo CYP2D6 y CYP2C19 determina el fenotipo metabolizador (lento, normal, rápido o ultrarrápido) que permitirá establecer la dosis inicial del TCA de mayor eficacia con menor incidencia de efectos adversos.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología