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Dosis Fijas de Naproxeno y Esomeprazol para los Síntomas de la Artritis y la Reducción del Riesgo de Ulceras Gástricas
- AUTOR : Dhillon S
- TITULO ORIGINAL : Naproxen/Esomeprazole Fixed-Dose Combination: For the Treatment of Arthritic Symptoms and to Reduce the Risk of Gastric Ulcers
- CITA : Drugs & Aging 28(3):237-248, Mar 2011
- MICRO : La combinación de dosis fijas de naproxeno y esomeprazol es más eficaz que el naproxeno solo y al menos tan eficaz como el celecoxib.
Introducción
El uso de antiinflamatorios no esteroides (AINE) para el tratamiento del dolor y la inflamación en las enfermedades crónicas puede resultar en lesiones de la mucosa del tracto gastrointestinal (GI) superior, como la aparición de úlcera péptica (hasta en un 25% de los usuarios) y sus complicaciones, en especial sangrado y perforación (en el 2% al 4% de los pacientes). El aumento de la edad es uno de los factores de riesgo más comunes para la aparición de lesiones GI relacionadas con los AINE: hasta el 70% de los pacientes > 65 años reciben AINE al menos una vez por semana en los EE.UU.
La patogénesis de las úlceras por AINE es compleja y multifactorial. Los efectos sistémicos incluyen la inhibición de las ciclooxigenasas 1 y 2 (COX-1 y COX-2). El tratamiento en combinación con agentes que previenen o reparan el daño de la mucosa relacionado con los AINE es necesario en pacientes con riesgo de presentar complicaciones GI. Las normas actuales de tratamiento recomiendan el uso de un inhibidor de la bomba de protones (IBP), de altas dosis de antagonistas de los receptores de histamina H2 o el análogo sintético de la prostaglandina E1 misoprostol para la prevención de las úlceras por AINE.
A pesar de estas recomendaciones, la terapia combinada para la prevención de los eventos adversos GI relacionados con los AINE por lo general no se prescribe; además, los pacientes que sí reciben medicación preventiva a menudo no adhieren a la terapia. Por ello se ha creado un comprimido único con una dosis fija combinada de naproxeno y esomeprazol (N/E) para proporcionar alivio del dolor, reducir el riesgo de úlcera gástrica y posiblemente mejorar los resultados de cumplimiento y las repercusiones clínicas.
En este artículo se revisaron las propiedades farmacológicas, la eficacia clínica y la tolerabilidad de la combinación de N/E en pacientes que requerían tratamiento con AINE y se encontraban en riesgo de presentar úlceras gástricas asociadas. Se buscó información en las bases de datos Medline, Embase y AdisBase, de trabajos publicados, registros de ensayos clínicos y sitios web desde 1996 hasta la actualidad.
Perfil farmacodinámico
El naproxeno es un AINE con propiedades antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas. Sus propiedades farmacodinámicas están relacionadas con la inhibición de la síntesis de prostaglandinas mediante la inhibición de las enzimas COX-1 y COX-2. El esomeprazol, el S-isómero del omeprazol, es un IBP, por lo que suprime la secreción de ácido clorhídrico a partir de las células parietales gástricas y garantiza la protección gástrica y esofágica. Así, la combinación de N/E inhibe la secreción de ácido gástrico en forma dependiente de la dosis. El tratamiento con esomeprazol en dosis entre 10 mg y 40 mg una vez al día, durante un máximo de 12 meses, en pacientes con esofagitis erosiva cicatrizada, no se asoció con mayor riesgo de presentar neoplasias gástricas. El tratamiento con IBP, incluido el esomeprazol, puede dar lugar a un aumento leve de las infecciones GI.
Perfil farmacocinético
Las propiedades farmacocinéticas de N/E están bien establecidas. La autora ofrece un resumen breve de la farmacocinética de la formulación de la dosis fija combinada, a partir de la información provista por el fabricante y los estudios poblacionales.
Los datos acerca de la bioequivalencia con respecto a la farmacocinética de naproxeno se establecieron para las dosis de 375 mg/20 mg y 500 mg mg/20 mg de N/E, en comparación con las dosis correspondientes de naproxeno solo. El naproxeno para administración por vía oral tiene una biodisponibilidad del 95%. En la meseta plasmática, que se alcanza en 4 a 5 días, la concentración plasmática máxima (Cmáx) de naproxeno se alcanzó en un promedio de 3 horas (tmáx) después de la dosis de la mañana o de la noche, con un esquema de administración dos veces por día. El primer día, el tmáx se alcanzó un poco más tarde (en promedio, 4 horas después de la dosis de la mañana y 5 horas después de la dosis de la tarde). El esomeprazol se absorbe rápidamente con la administración de N/E dos veces al día, con una Cmáx alcanzada entre 0.5 y 0.75 hora después de la administración de la dosis de la mañana o la tarde en el día 1 y en la fase de meseta.
El área bajo la curva de la concentración plasmática-tiempo (ABC) de N/E aumenta con la administración repetida de la dosis fija combinada. La administración de esta combinación con alimentos ricos en grasa no afecta el grado de absorción de estos fármacos; no obstante, el tmáx del naproxeno se prolonga significativamente entre 8 y 10 horas, en tanto que su Cmáx se reduce aproximadamente en un 12%. El grado de absorción del esomeprazol se reduce significativamente (52% de disminución en el ABC y 75% de reducción en la Cmáx), mientras que el tmáx se retrasa una hora en voluntarios sanos.
El naproxeno, en concentraciones terapéuticas, se une a la albúmina en > 99%, mientras que el esomeprazol circula unido a proteínas en un 97%. Aproximadamente el 1% de la Cmáx de naproxeno se ha detectado en la leche de mujeres en período de lactancia.
Ambos fármacos son metabolizados en el hígado por el sistema enzimático citocromo P450 (CYP). Con la administración de N/E dos veces por día, la vida media de eliminación del naproxeno fue de aproximadamente 9 horas después de la dosis de la mañana y de 15 horas luego de la dosis de la tarde. Estos valores no se modificaron con la administración de dosis múltiples. Por otra parte, la vida media de eliminación del esomeprazol fue de aproximadamente una hora después ambas dosis en el día 1 y aumentó ligeramente a 1.2 a 1.5 hora en estado estacionario.
La farmacocinética de la combinación de N/E no ha sido evaluada en pacientes ancianos (> 65 años). Puesto que el naproxeno y sus metabolitos y conjugados se excretan principalmente por vía renal, existe la posibilidad de que éstos se acumulen en pacientes con insuficiencia renal; además, la eliminación de este fármaco disminuye en sujetos con insuficiencia renal grave.
No se han observado interacciones farmacocinéticas entre los dos componentes de la combinación de dosis fijas de N/E; sin embargo, deben tenerse en cuenta las posibles interacciones con otros fármacos que son metabolizados por el CYP450.
Eficacia terapéutica
La eficacia de la combinación de N/E no fue inferior a la del celecoxib en el tratamiento de los pacientes con osteoartritis de la rodilla. La incidencia acumulada de úlcera gástrica fue significativamente inferior con N/E que con naproxeno solo durante el tratamiento por 6 meses de sujetos en situación de riesgo (reducción del riesgo relativo [RRR]: entre 70.8% y 82.3%). También se observó la reducción significativa en la incidencia de úlceras gástricas con N/E a partir del primer mes.
La administración simultánea de dosis bajas de aspirina no afectó la eficacia de N/E. La incidencia acumulada de úlcera gástrica fue menor con esta combinación que con el naproxeno solo tanto en los usuarios de aspirina como en aquellos que no recibían este agente. Por otra parte, la incidencia acumulada de úlceras duodenales al cabo de 6 meses también fue menor en los pacientes que recibieron N/E respecto de aquellos tratados sólo con naproxeno (RRR: entre 82.4% y 90.1%).
Tolerancia
En general, la combinación de N/E fue bien tolerada. Los eventos adversos durante la terapia a largo plazo (hasta 12 meses) fueron similares a los observados durante el tratamiento a corto plazo (6 meses). La incidencia eventos adversos relacionados con el tratamiento fue numéricamente inferior en pacientes que recibieron N/E respecto de aquellos tratados sólo con naproxeno. Las interrupciones debidas a reacciones adversas (incluidas las úlceras duodenales) se produjeron en menor cantidad de sujetos tratados con N/E con comparación con aquellos que recibieron naproxeno solo.
La tolerancia a la combinación de N/E en el tracto GI superior en general fue mejor que aquella observada con el tratamiento con naproxeno solo. Los participantes que utilizaron N/E mostraron una incidencia significativamente menor de eventos adversos en el tracto GI superior relacionados con los AINE respecto de aquellos que recibieron naproxeno solo. Además, un número significativamente menor de sujetos que usaron N/E suspendieron el tratamiento debido a eventos adversos del tracto GI superior (incluidas las úlceras duodenales) en comparación con aquellos que recibieron naproxeno solo.
El perfil de tolerabilidad de la combinación de N/E a nivel del tracto GI superior (en dosis de 500 mg/20 mg dos veces al día) fue similar al del celecoxib (en dosis de 200 mg una vez al día) durante 12 semanas de tratamiento.
Las reacciones adversas del tracto GI superior asociadas con los AINE aparecieron en el 20% de los pacientes tratados con N/E. Los eventos adversos GI más comunes (con una incidencia > 2% en cada grupo) para la combinación de N/E, el celecoxib y el placebo fueron dispepsia, náuseas y dolor abdominal superior. Sin embargo, los individuos que recibieron N/E tuvieron significativamente más días libres de acidez que aquellos tratados con placebo.
Posología y precauciones
Los comprimidos de liberación prolongada con dosis fijas combinadas de N/E se encuentran disponibles en dos dosis en los EE.UU.: 375 mg/20 mg y 500 mg/20 mg. La dosis recomendada es de un comprimido dos veces al día por lo menos 30 minutos antes de la comida, usando la menor dosis eficaz y durante el menor tiempo posible.
El uso de este fármaco puede aumentar el riesgo de eventos cardiovasculares trombóticos graves, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y reacciones adversas GI graves; por ejemplo, sangrado y ulceración, que pueden ser fatales. Además, se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva y edema.
La combinación de N/E está contraindicada para el tratamiento del dolor perioperatorio en el contexto de cirugía de revascularización miocárdica y en el embarazo avanzado. Esta combinación no se recomienda en los EE.UU. en pacientes con insuficiencia hepática grave; asimismo, los productos que contienen naproxeno no se indican en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (clearance de creatinina < 30 ml/min). El tratamiento con altas dosis de IBP o el uso de estos agentes largo plazo (> un año) puede estar asociado con mayor riesgo de fracturas osteoporóticas de la cadera, la muñeca o la columna vertebral.
Combinación de N/E: estado actual
Los comprimidos de dosis fijas combinadas de N/E han sido aprobados en los EE.UU. para el alivio de los signos y síntomas de la osteoartritis, la artritis reumatoidea y la espondilitis anquilosante; además, para la disminución del riesgo de aparición de úlceras gástricas en pacientes en riesgo.
En estudios bien diseñados, la combinación de N/E no fue menos eficaz que el celecoxib en el tratamiento de los pacientes con osteoartritis de rodilla. La incidencia acumulada de úlceras gástricas fue significativamente menor que la observada con los comprimidos de naproxeno con cubierta entérica durante el tratamiento hasta por 6 meses. El perfil de tolerancia GI de la terapia combinada en general fue superior al del naproxeno solo y similar al del celecoxib.
Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología