Drospirenona

• AUTOR : Elger W, Beier S, Hillisch A
• TITULO ORIGINAL : Conception and Pharmacodynamic Profile of Drospirenone
• CITA : Steroids 68(10-13):891-905, Nov 2003
• MICRO : La drospirenona tiene efectos progestágenos, antimineralocorticoideos y antiandrogénicos en la misma gama de dosis y puede ser útil para mejorar la anticoncepción hormonal.

Introducción

La drospirenona (DRSP) es el primer progestágeno sintético con actividad antimineralocorticoidea, diseñado para superar los efectos de los progestágenos convencionales que carecen de dicha actividad y producen retención de agua y sodio y aumento de la presión arterial en mujeres susceptibles bajo anticoncepción oral. El etinilestradiol (EE) provoca activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) y exacerba los efectos de los progestágenos convencionales. En esta reseña se analizaron las propiedades farmacodinámicas básicas de la DRSP en seres humanos y en animales.

Materiales y métodos

Evaluación de la unión a receptores hormonales esteroides

Se evaluó la unión de la DRSP y diversos progestágenos a los receptores de estrógenos (RE), de progesterona (RP), de andrógenos (RA) y mineralocorticoideos (RM) en tejidos citosólicos. El programa MOLCAD se utilizó para calcular la superficie molecular del bolsillo de unión del ligando y visualizar las áreas lipofílicas de la superficie.

Actividad progestacional

La actividad progestacional se evaluó en conejas adultas con gónadas intactas mediante la aplicación intrauterina local con una sonda de silicona. Los animales se sacrificaron el día 9 y se evaluó la histología uterina. La evaluación se realizó con el tratamiento con progesterona o sin él para valorar la actividad progestacional y antagonista de la progesterona de los compuestos examinados. La actividad de transformación endometrial se investigó en conejas ovariectomizadas según el índice de McPhail. Por último, se valoró el mantenimiento de la preñez en ratas luego de la ovariectomía realizada el día 8 de la gestación. Los animales fueron tratados con las drogas en estudio entre el día 8 y 14 y se determinó la tasa de fetos supervivientes el día 15 en la autopsia.

Actividad antiovulatoria

Se evaluó la inhibición de la ovulación en ratas maduras con ciclos regulares tratadas por 4 días con los compuestos analizados. En el día 4 se removieron un ovario y el oviducto correspondiente, y al día siguiente los anexos contralaterales. Se valoró la presencia de ovocitos en las trompas de Falopio y la tasa de ovulación.

Actividad antiandrogénica

Se evaluó la feminización en fetos masculinos de rata mediante la administración de los componentes en estudio en los días 17 a 20 de la preñez. El día 22 se procedió al sacrificio de los animales y al análisis histológico de los fetos masculinos.

Por otro lado, se procedió a la evaluación de la actividad antiandrogénica en ratas macho inmaduras hipofisectomizadas con gónadas intactas, tratadas con HCG y con las sustancias en estudio, y en ratas macho inmaduras castradas, tratadas con testosterona como sustitución y los componentes estudiados.

Actividad antagonista de la aldosterona

Se procedió a la adrenalectomía de ratas macho y se mantuvieron con solución salina al 1%, agua y fluocortolona los días 0 a 4. Las sustancias en estudio se administraron por vía subcutánea 1 hora antes de la infusión de aldosterona. Las muestras de orina se recolectaron a intervalos horarios a fin de evaluar los efectos diuréticos y realizar la determinación de electrolitos.

Efectos de la DRSP sobre la presión arterial

Los efectos de los progestágenos (10 mg de DRSP, 10 mg de acetato de ciproterona y 0.3 mg de levonorgestrel) sobre la presión arterial se evaluaron en ratas macho con hipertensión espontánea. Las dosis administradas tuvieron actividad progestágena equivalente. Se administró 10 mg/día de espironolactona por animal y se comparó con 2 mg de DRSP; estas dosis también se consideraron equivalentes con respecto a la actividad antagonista de la aldosterona. Asimismo, se realizaron estudios en ratas preñadas con hipertensión inducida experimentalmente, a las que se les administró 3 mg/día/animal de DRSP por vía subcutánea. Se determinó la presión arterial en el grupo de estudio y en un grupo control. Al final del estudio, se determinó el número, peso y condiciones de las crías.

Estudios clínicos

Se evaluó la actividad progestacional mediante el examen histológico, con determinación de la potencia de la DRSP para transformar el endometrio estimulado por estrógenos en mujeres menopáusicas u ovariectomizadas. Las pacientes recibieron 50 microg/día de EE por vía oral los días 1 a 28 y 2, 4 y 6 mg/día de DRSP los días 17 a 26, y se realizó la biopsia endometrial el día 28.

La actividad antiovulatoria se evaluó en mujeres con ciclos ovulatorios. Los efectos sobre la maduración folicular y la ovulación se realizaron por la determinación sérica frecuente de las gonadotrofinas, estradiol y progesterona y el examen ecográfico del ovario. Se administró DRSP en forma oral sola en dosis de 0.5, 1, 2 y 3 mg durante la menstruación (día 1) y hasta el día 21.

Diversos estudios evaluaron la actividad antimineralocorticoidea en mujeres premenopáusicas con dieta baja en sodio contra placebo (DRSP 2 mg/día por vía oral los días 7 a 13 del ciclo menstrual) o acetato de ciproterona (2 mg de DRSP contra 1 mg/día de acetato de ciproterona los días 5 a 25 del ciclo menstrual) y anticonceptivos combinados (3 mg de DRSP combinado con 3 dosis diferentes de EE contra combinaciones de 150 microg de levonorgestrel y 30 microg de EE). Se evaluaron los efectos sobre las hormonas ováricas, los electrolitos y la aldosterona en plasma y sus metabolitos en la orina, así como los parámetros del SRAA en la circulación.

Resultados

La DRSP es un derivado de la espironolactona y se une con buena afinidad al RP y al RM. Los estudios de unión al receptor demostraron una afinidad moderada de la progesterona por el RP en el útero comparada con la promegestona (R5020). La elevada afinidad de la progesterona por el RM del riñón fue idéntica a la de la aldosterona. La DRSP tuvo una afinidad similar por el RP que la progesterona (aproximadamente el 30% del R5020), pero una afinidad superior por el RM que la aldosterona (230%) o la progesterona. En un estudio se encontró una afinidad elevada de la DRSP por el RA, pero no fue confirmado en otras investigaciones.

La administración intrauterina de DRSP con sondas de silicona en los conejos indujo una fuerte respuesta endometrial progestacional en las inmediaciones de la sonda pero no en la región contralateral. Las sondas locales con DRSP no modificaron el efecto de la progesterona administrada sistémicamente. En la prueba de McPhail, 0.1 mg/día/animal por vía subcutánea de levonorgestrel y de acetato de ciproterona produjeron una transformación endometrial máxima. La DRSP fue 10 veces menos activa en este modelo experimental y produjo la transformación endometrial completa en dosis de 1 mg/día/animal por vía subcutánea.

La ovariectomía en las ratas preñadas llevó a la pérdida de las gestaciones. El levonorgestrel tuvo efectos dependientes de la dosis para mantener la preñez y alcanzó un máximo en dosis de 0.1 mg/día. La DRSP produjo efectos similares en dosis de 3 mg/día (dosis aproximadamente 30 veces superiores). El acetato de ciproterona fue menos activo que la DRSP.

La inhibición completa de la ovulación en las ratas con ciclos regulares se logró de modo dependiente de la dosis en la misma gama de dosis utilizadas para el mantenimiento de la preñez, con 0.1 mg/día de levonorgestrel por vía subcutánea y dosis aproximadamente 30 veces superiores de DRSP o acetato de ciproterona.

Con respecto a la actividad antagonista de la aldosterona, la progesterona tuvo una actividad natriurética significativa en dosis de 2 mg/día/animal por vía subcutánea; esta dosis es similar a aquella que produce efectos sobre las funciones reproductivas. Algunos progestágenos convencionales (acetato de ciproterona, noretisterona, 3-ceto-desogestrel, levonorgestrel) no ejercieron efectos antagonistas de la aldosterona, aun en dosis muy altas. El gestodeno tuvo actividad natriurética en dosis de 4 mg por vía subcutánea. A su vez, tuvo una actividad progestágena superior al levonorgestrel, con mantenimiento de la preñez y efectos antiovulatorios en dosis de 10 microg/día/animal por vía subcutánea; por lo que para lograr efectos natriuréticos se requieren dosis 400 veces más altas. En cambio, la DRSP tuvo efectos antagonistas de la aldosterona con dosis iguales o inferiores a las necesarias para el mantenimiento del embarazo y los efectos antiovulatorios (1 mg/día/animal por vía subcutánea u oral).

La DRSP disminuyó la presión arterial en las ratas macho con hipertensión espontánea al igual que la espironolactona y la progesterona; sin embargo, se encontró un incremento con los progestágenos convencionales, levonorgestrel y acetato de ciproterona. La DRSP también evitó la hipertensión y el retardo del crecimiento fetal en ratas preñadas con hipertensión inducida experimentalmente. Estos estudios demuestran que la progesterona puede ser importante en el control de la adaptación vascular durante el embarazo, inclusive la perfusión placentaria.

La DRSP en dosis superiores a 0.3 mg/animal por vía subcutánea aumentó el peso de las glándulas suprarrenales de modo dependiente de la dosis en los ejemplares castrados con terapia de sustitución con testosterona. Se registró una diferencia significativa con dosis de 10 mg/día subcutánea. Los efectos antiandrogénicos se observaron también en los animales con gónadas intactas. La DRSP presentó actividad antiandrogénica, ya que antagonizó los andrógenos tanto endógenos como exógenos de modo dependiente de la dosis a un nivel cercano al producido por la castración. Para lograr un efecto antiandrogénico máximo, se requieren dosis más altas de DRSP respecto de las necesarias para los efectos sobre los RP y los RM.

Se observó la feminización casi completa de los órganos genitales externos de las ratas macho con 10 mg/día/animal subcutáneos de DRSP y acetato de ciproterona. La DRSP fue levemente menos antiandrogénica que el acetato de ciproterona.

En los animales macho inmaduros hipofisectomizados con sustitución con HCG, el acetato de ciproterona revirtió el crecimiento de la próstata ventral inducido por la HCG de modo dependiente de la dosis. La DRSP fue menos activa que el acetato de ciproterona pero más potente que la espironolactona.

En los seres humanos, se confirmó que la DRSP es un progestágeno mucho menos potente que el levonorgestrel en la inhibición de la ovulación y con una actividad similar a la de los progestágenos menos potentes como la noretisterona o el acetato de ciproterona. En los ensayos en seres humanos, la transformación endometrial, la inhibición de la ovulación y el efecto antimineralocorticoideo (efectos natriuréticos y antiandrogénicos leves) se produjeron en la misma gama de dosis orales (0.5 a 4 a 6 mg/día) equivalentes a las de los estudios experimentales. Se constató la inhibición completa de la ovulación y la supresión del crecimiento folicular con una dosis oral diaria de 3 mg de DRSP. La transformación endometrial incompleta del endometrio estimulado con estrógenos se produjo con una dosis oral diaria de 2 mg de DRSP, mientras que la transformación completa análoga a la fase lútea normal se logró con dosis de 4 y 6 mg/día. Los estudios con diferentes combinaciones de DRSP y EE demostraron una supresión de la función ovárica con 3 mg de DRSP y 30 microg de EE.

Discusión y conclusión

La DRSP es el primer progestágeno sintético con actividad antimineralocorticoidea similar a la de la progesterona. Destacan los autores que la mayor potencia progestacional del levonorgestrel con respecto a la DRSP y al acetato de ciproterona en los seres humanos y la potencia similar de la DRSP y el acetato de ciproterona se reflejaron mejor en los modelos experimentales con ratas. La DRSP tiene un perfil de efectos similar al de otros progestágenos con respecto al útero, la vagina y el eje hipotálamo-hipófiso-gonadal. Su afinidad por el RP es similar a la de la progesterona. La actividad antiovulatoria en las ratas y seres humanos es comparable con otros progestágenos con potencia moderada, como la noretisterona y el acetato de ciproterona, que se utilizan en los anticonceptivos orales combinados en dosis bajas. La inhibición completa de la ovulación y del crecimiento folicular se observó con una dosis diaria oral de 3 mg de DRSP sola o en combinación con 30 microg de EE. Esta última combinación de utiliza actualmente en anticonceptivos orales.

Explican que la DRSP tiene un perfil farmacodinámico peculiar con actividad antagonista y agonista en diferentes receptores nucleares. Esta droga tiene una clara actividad antimineralocorticoidea en el riñón que se refleja en el aumento de la natriuresis. Este efecto se corroboró en dosis con las que se ejercen los efectos progestacionales y antiovulatorios en ratas y seres humanos. La potencia antialdosterona se estima en el 549% al 1 095% de la de la espironolactona. La actividad antimineralocorticoidea de la DRSP explica sus efectos hipotensores y su capacidad para contrarrestar el incremento del peso inducido por los estrógenos comparados con los progestágenos convencionales.

La DRSP antagoniza los efectos de los andrógenos tanto endógenos como exógenos en modelos con animales. Su potencia antiandrogénica es superior a la de la espironolactona que se utiliza como antiandrógeno en los seres humanos, pero inferior al acetato de ciproterona. Algunos de los efectos antiandrogénicos de la DRSP se observan con las dosis requeridas para los efectos de mantenimiento del embarazo o antiovulatorios en los modelos con animales. No obstante, el efecto cercano al máximo sólo se observa con dosis 10 veces más altas (10 mg/día/animal).

En conclusión, la DRSP tiene efectos progestágenos, antimineralocorticoideos y antiandrogénicos en la misma gama de dosis y puede ser útil para mejorar la anticoncepción hormonal.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología