Duración de la Anticoagulación Luego de un Episodio de Tromboembolismo Venoso: Metaanálisis

• AUTOR : Ost D, Tepper J, Mihara H y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Duration of Anticoagulation Following Venous Thromboembolism: A Meta-Analysis
• CITA : JAMA 294(6):706-715, Ago 2005
• MICRO : La anticoagulación prolongada protege a los pacientes de la recurrencia de fenómenos tromboembólicos.

Introducción

El tromboembolismo venoso (TEV) se asocia con morbilidad y mortalidad significativas. El papel de las heparinas -tanto las no fraccionadas como las de bajo peso molecular- como parte del tratamiento inicial está bien establecido y ayuda a limitar la mortalidad y la morbilidad vinculadas con esta enfermedad. Los pacientes con TEV son susceptibles de presentar episodios recurrentes, por lo cual la anticoagulación continua es necesaria y se realiza, por lo general, con warfarina. Aún hoy la duración óptima del tratamiento prolongado es tema de discusiones. Las ventajas de la prolongación del tratamiento deben valorarse junto con los riesgos de los efectos adversos, en particular los sangrados y las hemorragias.

El objetivo de este metaanálisis consistió en evaluar los datos acerca del tratamiento anticoagulante para los episodios de TEV. La hipótesis planteada se basó en que la extensión de la duración de la anticoagulación en un tiempo finito provocaría una disminución en el riesgo de TEV recurrente.

Métodos

Los ensayos que analizaron el efecto de la anticoagulación prolongada sobre el riesgo de recurrencia del TEV variaron en términos de los informes de las mediciones de los efectos y en los períodos utilizados para definirlos. Las mediciones de efectos que se emplearon para este metaanálisis abarcaron la razón de la tasa de incidencia (RTI) y la diferencia en la tasa de incidencia. Además, dado que los trabajos emplearon diferentes períodos de tiempo, se creó un modelo de referencia estandarizado para la definición de los mismos. En este modelo, los pacientes comenzaron con anticoagulación con heparina inmediatamente después del diagnóstico de TEV (tiempo A) y recibieron este tratamiento durante un período corto (12 semanas en este modelo). En el tiempo B, los pacientes son asignados, al azar, a interrumpir la terapéutica (es decir, recibieron anticoagulación por 12 semanas) o a continuarla durante un período prolongado (24 semanas, para un total de 36). En el tiempo C, la terapia anticoagulante se suspendió, pero el seguimiento continuó en ambos grupos. En el tiempo D, el estudio finalizó y no existió seguimiento posterior. Es importante destacar que la distancia desde el tiempo C al D debió ser suficientemente prolongada para poner en evidencia el incremento transitorio de la tasa de incidencia de TEV que ocurrió inmediatamente después de la interrupción de la anticoagulación.

A priori, los investigadores decidieron que el intervalo de tiempo de interés para la determinación del criterio primario de valoración del metaanálisis fuera el período de riesgo asociado al seguimiento posterior adicional (es decir, desde el tiempo B al D). Otra de las decisiones tomadas fue que el período de seguimiento adicional no fuese menor a los 3 meses.

Se utilizaron los términos tromboembolismo venoso, embolismo pulmonar o TEP, trombosis venosa profunda o TVP, cumarina, heparina, heparina de bajo peso molecular, anticoagulante/s, tratamiento anticoagulante o anticoagulación para realizar la búsqueda en PubMed, EMBase Pharmacology y la base de datos Cochrane de ensayos clínicos. Esta búsqueda se restringió a artículos publicados o traducidos al idioma inglés entre los años 1969 y 2004.

Resultados

Se identificaron 11 ensayos que cumplieron con los criterios de inclusión. En 4 estudios adicionales no se realizó un período de seguimiento luego de la suspensión del tratamiento anticoagulante en aquellos pacientes que recibieron tratamiento por tiempo prolongado. Estos 4 trabajos midieron las tasas de recurrencia entre los puntos B y C, pero no pudieron incluirse en el análisis primario debido a que no existió tiempo de seguimiento adicional; sin embargo, se incluyeron para la evaluación del riesgo de recurrencia entre el tratamiento prolongado y corto.

La duración promedio de la terapéutica a corto plazo fue de 1.75 meses (parámetros intercuartilos [PIC]: 1.0 a 3.0 meses; n = 15), que correspondió al período comprendido entre los tiempos A y B predefinidos. La duración promedio del tratamiento a largo plazo fue de 6.0 meses (PIC: 3.0 a 10.5 meses; n = 15) y se vincula con el intervalo de tiempo entre A y C. La diferencia promedio entre ambas terapéuticas fue de 4.5 meses (PIC: 2.0 a 9.3 meses; n = 15) y se asocia con el período comprendido entre B y C. Luego de la suspensión del tratamiento prolongado, el promedio de seguimiento fue de 12.8 meses (PIC: 9.0 a 18.0 meses; n = 11), correspondiente al intervalo de tiempo entre los puntos C y D.

Se hallaron 136 episodios de TEV recurrente en 2 645 personas/año y 192 en 2 501 personas/año entre los participantes que recibieron tratamiento a largo y corto plazo, respectivamente. Con el empleo de un modelo de efectos aleatorizados se detectó un descenso en el riesgo de TEV recurrente cuando se efectuó un tratamiento anticoagulante más prolongado. Se identificaron 40 episodios de TEV recurrente en 2 050 personas/año entre aquellos pacientes que recibieron anticoagulación de por vida, en comparación con 231 casos entre los que fueron tratados por un tiempo corto. Al utilizar el modelo de efectos aleatorizados se detectó, también, una disminución en el riesgo de TEV recurrente con la anticoagulación de por vida.

El análisis por metarregresión no demostró relaciones entre los resultados y el nivel de anticoagulación, el porcentaje de pacientes con factores de riesgo temporarios o con el porcentaje de aquellos con TEV de causa idiopática.

Se detectaron 12 fallecimientos en 3 663 personas/año entre aquellos que recibieron anticoagulación prolongada y 14 en 3 437 personas/año en quienes recibieron terapia por un plazo corto (tasa de incidencia, 0.0017 contra 0.0027 acontecimientos/persona-año; diferencia en la tasa de efectos aleatorizados: -0.001 [-0.004 a 0.001]; p = 0.58; RTI 0.92 [0.43 a 1.94]; p = 0.82).

El análisis por metarregresión no evidenció relaciones entre los resultados y la calidad de los estudios, el nivel empleado de anticoagulación, su duración, el porcentaje de pacientes con factores de riesgo temporarios o permanentes y el porcentaje con TEV idiopático.

Siete estudios informaron datos sobre la presencia de sangrados graves. Entre los pacientes que recibieron anticoagulación prolongada se detectaron 18 episodios de sangrado en 1 571 personas/año y 9 en 1 497 personas/año en quienes habían finalizado la terapéutica anticoagulante corta (tasa de incidencia, 0.011 contra 0.006 acontecimientos/persona-año; diferencia en la tasa de efectos aleatorizados: 0.005 [-0.002 a 0.011]; p = 0.14; RTI 1.80 [0.72 a 4.51]; p = 0.21). No se detectaron signos de heterogeneidad ni de sesgos en las publicaciones mencionadas. El análisis por metarregresión no reveló relaciones entre los resultados y la calidad de los estudios, el nivel de anticoagulación empleado, la duración en aquellos que recibieron terapia a corto plazo, el porcentaje de pacientes con factores de riesgo temporarios o permanentes o el porcentaje con TEV idiopática.

Comentario

El riesgo de TEV recurrente se redujo de manera considerable con la anticoagulación prolongada (RTI: 0.21; 0.14 a 0.31). Al interrumpir la anticoagulación entre aquellos que recibieron tratamiento prolongado, el riesgo de recurrencia durante el período del estudio con el seguimiento adicional también disminuyó, pero la magnitud del tamaño del efecto fue menor (RTI: 0.69; 0.53 a 0.91). Mientras que los datos resultan insuficientes en cuanto a la duración óptima de tratamiento, existen indicios de que el incremento en el beneficio de la prolongación del tratamiento disminuye a medida que aumenta la duración de la anticoagulación. Según los datos disponibles, el tratamiento durante 6 meses o más podría estar justificado en pacientes con riesgo elevado para presentar fenómenos tromboembólicos y se reconocería que el incremento de la duración más allá de los 6 meses provoca una reducción en riesgo relativamente modesta. Esto explica por qué algunos ensayos controlados y aleatorizados previos no han demostrado efectos beneficiosos. El número necesario de pacientes a tratar para evitar 1 episodio de TEV con la anticoagulación prolongada sería de 50 aproximadamente (intervalo de confianza del 95%, 25 a 1 000), mientras que el número promedio de participantes en cada estudio fue de 350.

Los autores comentan que este metaanálisis demostró la importancia de la definición precisa de los períodos de riesgo más relevantes en los ensayos clínicos. La discrepancia entre los trabajos que informan grandes beneficios con aquellos que presentan beneficios moderados o pequeños podría explicarse por las sutiles pero importantes diferencias en los períodos empleados para la definición de las tasas de recurrencia. El tamaño del efecto con la anticoagulación de por vida es mucho mayor, dado que el número necesario de pacientes a tratar para evitar 1 episodio de TEV sería, en forma aproximada, de 9 (intervalo de confianza, 7 a 14). En este trabajo, el riesgo de hemorragias o de sangrados graves asociados con la anticoagulación durante un tiempo prolongado no alcanzó relevancia desde el punto de vista estadístico y fue similar al observado en el tratamiento anticoagulante a corto plazo. Este riesgo, luego de incrementarse inmediatamente después del inicio del tratamiento, desciende con posterioridad a un nivel inferior.

Los investigadores señalan que este metaanálisis indica que la anticoagulación prolongada en pacientes que presentan TEV reduce el riesgo de recurrencias. La mayor magnitud de esta reducción se observa mientras el paciente recibe el tratamiento, pero aun al finalizarlo, se advierten beneficios. El beneficio incremental de la prolongación de la anticoagulación disminuye a medida que aumenta la duración de la terapéutica anticoagulante pero persiste al menos 6 meses. El riesgo de sangrados o de hemorragias, tanto en términos absolutos como relativos, es muy bajo y constante, lo que sugiere que los profesionales deberían centralizarse en la estratificación de los riesgos, dado que la anticoagulación de por vida sería necesaria en ciertos pacientes de alto riesgo; mientras que en otros casos con riesgos más bajos, la mejor opción sería un curso de tratamiento más corto.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica