Edoxabán, un Nuevo Anticoagulante Oral

• TITULO : Edoxabán, un Nuevo Anticoagulante Oral
• AUTOR : Bounameaux H, Camm A
• TITULO ORIGINAL :  Edoxaban: An Update on the New Oral Direct Factor Xa Inhibitor
• CITA : Drugs 74(11):1209-1231, Jul 2014
• MICRO : El edoxabán, un inhibidor oral del factor Xa, administrado en una dosis diaria, es un anticoagulante efectivo y bien tolerado, para la prevención de episodios tromboembólicos en pacientes con fibrilación auricular, con tromboembolismo venoso recurrente y con cirugías ortopédicas.

Introducción y Objetivos

Los anticoagulantes orales constituyen el tratamiento preventivo esencial para los pacientes con fibrilación auricular (FA) y, junto con la heparina, para los pacientes con tromboembolismo venoso (TEV). La anticoagulación oral con antagonistas de la vitamina K (AVK), como la warfarina, ha sido utilizada por décadas, pero presenta varias limitaciones para el uso prolongado, entre ellas la variabilidad entre dosis y respuesta, la complejidad para el ajuste de la dosis óptima, el nivel inadecuado de anticoagulación, el riesgo de hemorragia grave, las interacciones con fármacos y con alimentos, el comienzo de acción lento, el margen terapéutico estrecho, la necesidad de controles de laboratorio y la baja tolerabilidad de los pacientes. Estos factores dan cuenta de la observación de que entre el 40% y el 50% de los pacientes en riesgo no reciben anticoagulación adecuada con los AVK.

El proceso de coagulación comprende una cascada amplificatoria, en la cual una molécula del factor Xa puede generar aproximadamente 1000 moléculas de trombina. Se han desarrollado anticoagulantes orales diferentes de los AVK (ACON) que actúan sobre el factor Xa (apixabán, edoxabán, rivaroxabán y betrixabán) o sobre la trombina (dabigatrán). Los ACON representan una nueva era en la anticoagulación oral y han sido aprobados por distintas agencias nacionales para su uso como preventivos de los accidentes cerebrovasculares asociados con la FA y para la prevención y el tratamiento del TEV. Se han publicado recientemente estudios controlados con el uso de los ACON en diferentes situaciones clínicas. El objetivo de esta revisión es analizar los estudios clínicos y farmacológicos realizados con el edoxabán, para contribuir a definir los fundamentos para su utilización en la práctica médica.

Farmacocinética y farmacodinámica

Los estudios clínicos han mostrado que edoxabán tiene un perfil farmacocinético consistente y predecible. En sujetos sanos, se absorbe rápidamente y alcanza la concentración plasmática máxima en una lapso entre 1 y 2 horas. La actividad anti factor Xa se logra en aproximadamente 1.5 horas después de la administración oral y se mantiene hasta por 24 horas. La vida media oscila entre 10 y 14 horas y su biodisponibilidad absoluta por vía oral es de 62% en adultos sanos. La unión a las proteínas plasmáticas es del 55%, menor que para otros fármacos del mismo grupo. La unión relativamente baja del edoxabán a las proteínas plasmáticas puede tener importantes implicancias para los pacientes en hemodiálisis. El edoxabán no presenta interacciones importantes con los alimentos. La vía más importante de metabolismo es la hidrólisis, aunque el 70% del fármaco se elimina sin cambios por la orina y por la materia fecal. Una proporción limitada del fármaco (< 4%) es metabolizada a través del sistema enzimático citocromo P450 y es transportada por el mecanismo de la glucoproteína P. El uso concomitante de algunos fármacos (antibióticos macrólidos, ritonavir, ciclosporina, ketoconazol, itraconazol) requiere una reducción de la dosis de edoxabán. Las características farmacocinéticas del edoxabán no varían con la administración concomitante de enoxaparina ni con la administración de hasta 100 mg/día de aspirina.

El edoxabán causa cambios significativos en el tiempo de protrombina (TP), en el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT), en la razón internacional normalizada (RIN) y en la actividad anti factor Xa. En particular, el edoxabán prolonga el aPTT 1.3 veces, el TP 2.0 veces y la RIN 2.0 veces, en función de la concentración. Adicionalmente, el edoxabán inhibe la generación de trombina hasta por 24 horas. Los cambios en los parámetros de coagulación (TP, RIN, actividad del anti factor Xa) se correlacionan fuertemente con la concentración plasmática del edoxabán.

Estudios Clínicos

Varios ensayos clínicos en fase I han estudiado la seguridad de dosis diferentes de edoxabán, que variaron entre 10 y 150 mg/día. Todas las dosis fueron bien toleradas y no se observó mayor prevalencia de episodios adversos en función de la dosis. Se registraron episodios adversos en un 17.4% de los sujetos tratados, en comparación con 9.5% en el grupo placebo; se trató, en general, de episodios adversos leves. Los ensayos clínicos para determinar la dosis óptima de edoxabán fueron realizados fundamentalmente en pacientes con FA. Las dosis diarias entre 30 y 60 mg/día parecen ser las recomendadas. Los estudios sugieren también que la dosis de edoxabán debe reducirse en los pacientes que ingieren concomitantemente un inhibidor de la glucoproteína P, en los que tienen un fallo renal moderado (depuración de creatinina 30 a 50 ml/min) y en los pacientes con un peso ≤ 60 kg.

Para los pacientes con reemplazo total de cadera o con artroplastia de rodilla, se recomienda la administración posoperatoria de anticoagulantes por 10 a 14 días, debido al riesgo aumentado de TEV. La anticoagulación disminuye el riesgo de TEV profundo en un 50 a 60% y de embolismo pulmonar en un 66%. Los estudios disponibles muestran que el edoxabán en dosis de 15 o 30 mg/día es tan eficaz como la enoxaparina para prevenir los episodios de TEV en el posoperatorio de pacientes con reemplazo total de cadera. En estudios sobre pacientes con reemplazo total de rodilla se encontraron similares. La reducción del riesgo de TEV con el edoxabán estuvo en función de la dosis diaria (5, 15, 30 y 60 mg).

Los estudios realizados en pacientes con alteraciones renales sugieren que una dosis diaria de 15 mg de edoxabán es apropiada para los pacientes con FA y compromiso renal grave. Otros estudios en pacientes con insuficiencia renal y cirugía ortopédica confirman la dosis de 15 mg/día. Para los pacientes con insuficiencia renal avanzada y en hemodiálisis, se recomienda la administración de 15 mg, 2 horas antes de una sesión de 4 horas de hemodiálisis.

El estudio ENGAGE AF-TIMI 48 fue un estudio internacional, de no inferioridad, aleatorizado, a doble ciego y con doble simulación, que comparó el tratamiento con edoxabán (30 o 60 mg, administrados una vez por día) con el tratamiento con warfarina (grupo control). El criterio principal de valoración fue el porcentaje de episodios embólicos y el criterio principal de seguridad fue la aparición de hemorragia grave. El estudio incluyó a 21 105 pacientes, seguidos durante una mediana de 2.8 años. El grupo control (warfarina) tuvo una tasa de episodios embólicos de 1.5% por año, frente al grupo con edoxabán a 60 mg/día (1.18%; p < 0.001 para no inferioridad; p = 0.02 para superioridad) y frente al grupo con edoxabán a 30 mg/día (1.61%; p = 0.005 para no inferioridad; p = NS para superioridad). El estudio también encontró una tasa significativamente menor de hemorragias graves en ambos grupos de edoxabán, con respecto a la tasa observada en el grupo con warfarina (grupo 60 mg/día: 2.75%; grupo 30 mg/día: 1.61%; warfarina: 3.43%; p < 0.001 para ambas comparaciones). La tasa de alteraciones de la función hepática fue similar para los 3 grupos.

La investigación de Hokusai-VTE fue el estudio sobre TEV agudo y sintomático más numeroso hasta la fecha. Se trató de un estudio internacional de grupos paralelos, de no inferioridad, aleatorizado, a doble ciego y con doble simulación, que incluyó a 8292 pacientes, asignados en forma aleatoria para recibir enoxaparina seguida por edoxabán (60 mg/día) o enoxaparina seguida por warfarina. El criterio principal de valoración fue el TEV sintomático recurrente y el criterio principal de seguridad fue la hemorragia. El tratamiento fue administrado por un período flexible, que osciló entre 3 y 12 meses. El estudio demostró que el edoxabán (60 mg/día) fue no inferior al tratamiento estándar y se asoció con menor tasa de hemorragias. La recurrencia de los episodios de TEV fue de 3.2% por año en el grupo con edoxabán, frente a 3.5% en el grupo con tratamiento estándar (p < 0.001 para no inferioridad). El edoxabán se asoció también con menores tasas de hemorragias (8.5% por año frente a 10.3% por año, p = 0.004 para superioridad). Las tasas de episodios adversos graves y la tasa de alteraciones hepáticas fueron similares en ambos grupos.

Los estudios en fase III STARS E-3, STARS J-4 y STARS J-5 establecieron la seguridad y la eficacia del edoxabán para la prevención de TEV posterior a cirugías ortopédicas. Estos estudios compararon el edoxabán (30 mg/día) con la enoxaparina subcutánea. En todos los estudios se observaron tasas más bajas de TEV y de hemorragias en el grupo con edoxabán.

Complicaciones

Un grupo de especialistas ha formulado recientemente recomendaciones para la neutralización de emergencia de la anticoagulación producida por los ACON. En el caso de sobredosis, se recomienda administrar carbón activado dentro de las primeras 3 horas de la ingesta, para disminuir la absorción intestinal. Para los pacientes que presentan hemorragias significativas se recomienda la suspensión del tratamiento y los cuidados generales. No existen actualmente antídotos específicos para los efectos anticoagulantes del edoxabán, pero existen en estudio varios agentes de potencial utilidad. Estos agentes incluyen el factor VII recombinante, el concentrado de complejo protrombínico, una combinación de ambos, el andexanet alfa, el rivaroxabán y el PER977.

Discusión y Conclusiones

La prevención de los episodios tromboembólicos es un tema de salud significativo, dada la morbimortalidad asociada con ellos, especialmente en ciertas poblaciones de riesgo. Los anticoagulantes orales no antagonistas de la vitamina K representan un avance sobre el tratamiento estándar clásico. El edoxabán ha sido comparado, en varios estudios en fase III, con la warfarina y la enoxaparina. Los resultados han demostrado una efectividad y seguridad no solo no inferior a los otros anticoagulantes, sino que en algunos casos fue superior. En el futuro las investigaciones deberán centrarse en la eficacia y seguridad del edoxabán en poblaciones especiales (pacientes oncológicos, niños), en la determinación de la mínima dosis efectiva para el tratamiento prolongado, en el desarrollo de una prueba de laboratorio simple para el ajuste de la anticoagulación y en el desarrollo de agentes capaces de revertir de emergencia el efecto anticoagulante.

En conclusión, el edoxabán, un inhibidor oral del factor Xa, administrado en una dosis diaria, es un anticoagulante eficaz y bien tolerado para la prevención de episodios tromboembólicos en pacientes con FA, con TEV recurrente y con cirugías ortopédicas.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología