Efectividad y Seguridad del Tratamiento de la Psoriasis en Placas Moderada a Grave con Inhibidores de Interleuquina-12/23 y 17

• TITULO : Efectividad y Seguridad del Tratamiento de la Psoriasis en Placas Moderada a Grave con Inhibidores de Interleuquina-12/23 y 17
• AUTOR : Bilal J, Berlinberg A, Kurtzman D y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : A Systematic Review and Meta-Analysis of the Efficacy and Safety of the Interleukin (IL)-12/23 and IL-17 Inhibitors Ustekinumab, Secukinumab, Ixekizumab, Brodalumab, Guselkumab, and Tildrakizumab for the Treatment of Moderate to Severe Plaque Psorias
• CITA : Journal of Dermatological Treatment 1-37, Mar 2018
• MICRO : Este metanálisis presenta la información sobre la eficacia y seguridad de los inhibidores de IL-12, IL-23 e IL-17 para el tratamiento de la psoriasis en placas moderada a grave.

Introducción

La psoriasis es una enfermedad inmunológica que afecta la piel, articulaciones y otros órganos. Su forma más común, la psoriasis crónica en placas, es más prevalente en adultos, sin diferencias entre sexos y suele aparecer en las superficies extensoras, cuero cabelludo, zona lumbosacra y el surco interglúteo. Su tratamiento va desde agentes tópicos a luz ultravioleta hasta terapias sistémicas. En su patogénesis están involucradas las células T, el interferón (IFN) gamma, el factor de necrosis tumoral (TNF, por su sigla en inglés) alfa, y las interleuquinas (IL) 12, 17 y 23.

Si bien los inhibidores del TNF alfa demostraron ser más eficaces en comparación con ciclosporina o metrotexato, no poseen un mecanismo de acción específico y provocan una inmunosupresión global. Los inhibidores de IL deberían ser más eficaces y seguros, ya que intervienen en vías inflamatorias más específicas de la psoriasis.

Los autores realizaron una revisión sistemática y metanálisis sobre la eficacia y seguridad de los inhibidores de IL-12/23, IL-17 e IL-23 (ustekinumab, secukinumab, ixekizumab, brodalumab, guselkumab y tildrakizumab) para el tratamiento de la psoriasis en placas moderada a grave.

Materiales y métodos

Se incluyeron ensayos clínicos aleatorizados, controlados con placebo, de pacientes mayores de 18 años con psoriasis en placas moderada a grave tratados con agentes biológicos específicos contra IL-12/23, IL-17 e IL-23 comparados con placebo y resultados reportados a las 12-16 semanas.

Los criterios primarios de valoración fueron el número de pacientes que alcanzaron un 75% de mejora en el Psoriasis Area and Severity Index (PASI-75) y un valor del Physician’s Global Assessment (PGA) o del Investigator’s Global Assessment (IGA) de 0 o 1 en una escala de 5 a las 12 a 16 semanas.

Los criterios secundarios fueron alcanzar una mejora en el índice PASI-90 y los parámetros de seguridad [número de pacientes con por lo menos un evento adverso (EA), número de pacientes con por lo menos un evento adverso grave (EAG) y número de pacientes que abandonaron el estudio por EA] a las 12 a 16 semanas.

Se realizó una búsqueda bibliográfica en PubMed, Embase.com Embase, Wiley Cochrane Library, Cochrane Central Registry of Controlled Trials, Elsevier Scopus, Tjomson Reuters Web of Science Conference Proceedings Citation Index-Science, clinicaltrials.gov y World Health Organization International Clinical Trials Registry Platform. Se utilizaron distintas combinaciones de variantes de las siguientes palabras clave: interleuquinas, inhibidores de interleuquinas, psoriasis y vocabulario controlado donde estaba disponible. También se realizó la búsqueda en literatura gris (actas de congresos, clinicaltrials.gov).

Se extrajeron los siguientes datos: apellido del autor principal, año de publicación, número de pacientes, dosis de las diferentes ramas de tratamiento, fase del estudio, duración del estudio, PASI-75, PASI-90, PGA o IGA 0/1, abandono por toxicidad, número de EA y número de EAG.

Para evaluar el riesgo de sesgo se utilizó la herramienta Cochrane Collaboration.

Se realizó un metanálisis basado en el modelo de efectos aleatorios según los métodos DerSimonian y Laird. Se calcularon los riesgos relativos (RR) como medida de efecto para comparar la efectividad y seguridad entre los grupos de tratamiento y placebo. La heterogeneidad de los estudios se evaluó usando Q-statistic. El sesgo de publicación se evaluó mediante gráficos en embudo.

Resultados

Se incluyeron 24 ensayos clínicos en el análisis primario, sin heterogeneidad entre estos.

Inhibidores de IL-12/23

Ustekinumab. Se analizaron 6 estudios clínicos controlados aleatorizados (ECA) con resultados primarios a las 12 semanas. Para PASI-75, el RR comparado con placebo fue de 13.75 (intervalo de confianza [IC] 95%: 8.49-22.28, p < 0.00001) para 45 mg; y de 20.20 (IC 95%: 13.82-29.54, p < 0.00001) para 90 mg. Para PGA/IGA 0/1, fue de 9.81 (IC 95%: 5.70-16.89, p < 0.00001) para 45 mg; y de 14.55 (IC 95%: 10.42-20.31, p < 0.00001) para 90 mg. Para PASI-90, fue de 25.98 (IC 95%: 15.91-42.42, p < 0.00001) para 45 mg y de 27.04 (IC 95% 12.65-57.84, p < 0.00001) para 90 mg.

Se observó un mayor número de EA, en comparación con placebo, con ustekinumab en dosis de 45 mg; pero no en dosis de 90 mg. No hubo diferencias en EAG ni en abandono por toxicidad.

Inhibidores IL-17

Secukinumab. Se incluyeron 4 ECA en el análisis con resultados primarios a las 12 semanas. Para PASI-75, el RR comparado con placebo fue de 15.36 (IC 95%: 10.76-21.94, p < 0.00001) para 150 mg; y de 17.65 (IC 95%: 12.38-25.17, p < 0.00001) para 300 mg. Para PGA/IGA 0/1, fue de 20.91 (IC 95%: 12.82-34.13, p < 0.00001) para 150 mg; y de 26.13 (IC 95%: 16.05-42.53, p < 0.00001) para 300 mg. Para PASI-90, fue de 30.78 (IC 95%: 15.98-59.27, p < 0.00001) para 150 mg; y de 41.50 (IC 95%: 21.61-79.69, p < 0.00001) para 300 mg.

Se observaron más EA en los grupos de tratamiento en comparación con placebo, pero no hubo diferencias en EAG o en abandono por toxicidad.

Ixekizumab. Se analizaron 3 ECA con resultados primarios a las 12 semanas. Para PASI-75, el RR en comparación con placebo fue de 18.22 (IC 95%: 10.63-31.23, p < 0.00001) para 80 mg de ixekizumab cada 4 semanas; y de 19.83 (IC 95: 07-35.52, p < 0.00001) para 80 mg cada 2 semanas. Para PGA/IGA 0/1, fue de 18.82 (IC 95%: 10.36-34.16, p < 0.00001) para 80 mg cada 4 semanas; y de 20.41 (IC 95%: 11.01-37.81, p < 0.00001) para 80 mg cada 2 semanas. Para PASI-90, fue de 53.58 (IC 95%: 14.02-204.69, p < 0.00001) para 80 mg cada 4 semanas; y de 63.78 (IC 95%: 15.21-267.49, p < 0.00001) para 80 mg cada 2 semanas.

Los grupos de tratamiento presentaron un número mayor de abandono por toxicidad en comparación con placebo; no se realizaron otros análisis de seguridad por falta de datos.

Brodalumab. Se analizaron 5 ECA con resultados primarios a las 12 semanas. Para PASI-75, el RR en comparación con placebo fue de 11.55 (IC 95%: 7.77-17.18, p < 0.00001) para 140 mg; y de 14.79 (IC 95%: 9.86-22.16, p < 0.00001) para 210 mg. Para PGA/IGA 0/1 fue de 16.59 (IC 95%: 11.72-23.49, p < 0.00001) para 140 mg; y de 21.93 (IC 95%: 15.52-31.01, p < 0.00001) para 210 mg. Para PASI-90 fue de 23.11 (IC 95%: 14.69-36.36, p < 0.00001) para 140 mg; y de 32.21 (IC 95%: 20.51-50.59, p < 0.00001) para 210 mg.

Hubo mayor número de EA en ambos grupos de tratamiento en comparación con placebo, sin diferencias en EAG o abandono por toxicidad.

Inhibidores de IL-23

Tildrakizumab. Se analizaron 3 ECA con resultados primarios a las 12 semanas. Para PASI-75, el RR en comparación con placebo fue de 11.02 (IC 95%: 7.17-16.93, p < 0.00001) para 100 mg; y de 11.45 (IC 95%: 7.45-17.58, p < 0.00001) para 200 mg. Para PGA/IGA 0/1, fue de 10.03 (IC 95%: 6.45-15.59, p < 0.00001) para 100 mg; y de 10.97 (IC 95%: 6.44-18.69, p < 0.00001) para 200 mg. Para PASI-90, fue de 17.27 (IC 95%: 8.24-36.19, p < 0.00001) para 100 mg; y de 17.97 (IC 95%: 8.58-37.64, p < 0.00001) para 200 mg.

No hubo diferencias significativas en EA, EAG o abandono entre los grupos de tratamiento y el grupo placebo.

Guselkumab. Se analizaron 3 ECA con resultados primarios a las 12 semanas. Para PASI-75, el RR en comparación con placebo fue de 12.40 (IC 95%: 8.87-17.34, p < 0.00001). Para PGA/IGA 0/1, fue de 10.84 (IC 95%: 7.91-14-85, p < 0.00001). Para PASI-90, fue de 27.19 (IC 95%: 15.53-47.61, p < 0.00001).

Discusión

Las terapias biológicas juegan un papel importante en el tratamiento de la psoriasis, especialmente los inhibidores de IL que actúan específicamente en la vía Th 17. Los autores consideran que en este metanálisis se presenta la información agrupada que confirma que los inhibidores de IL-12/23, IL-17 e IL-23 son efectivos y seguros para el tratamiento de la psoriasis en placas moderada a grave.

Si bien los pacientes tratados con los fármacos analizados alcanzaron PASI-75, PGA/IGA 0/1 y PASI-90 en mayor proporción que aquellos que recibieron placebo, los datos presentados no pueden usarse para comparar la efectividad de los distintos fármacos entre sí. El mayor RR para lograr PASI-75 a las 12 a 16 semanas se observó con ustekinumab en dosis de 90 mg, aparentemente porque interviene tanto en la vía Th1 y Th17. El ixekizumab en dosis de 80 mg cada 2 semanas tuvo el mayor RR para alcanzar PASI-90 y fue, dentro de los inhibidores de IL-17, el que presentó mayor RR para lograr PASI-75. Esto podría deberse al isotipo de clase de anticuerpo (IgG4) o a su alta afinidad por la molécula IL-17A. En términos generales, dosis mayores se asociaron con mejores respuestas terapéuticas, sin embargo, el tratamiento con tildrakizumab en dosis mayores no se aportó beneficios adicionales.

Todos los tratamientos analizados son seguros y bien tolerados en el corto plazo. No hubo aumento en EAG o abandono del tratamiento por toxicidad con ustekinumab, secukinumab y brodalumab. Sí se observó un aumento de abandono por toxicidad con ixekizumab, quizás por su alta afinidad con IL-17A; no se cuenta con otros datos sobre su seguridad (EA y EAG). El ustekinumab en dosis de 45 mg y secukinumab en dosis de 300 mg presentaron más EA, éstos fueron leves y no determinaron la interrupción del tratamiento.

No se encontró heterogeneidad entre los 24 ECCA analizados.

Los autores encontraron varias limitaciones. La información generada por este metanálisis depende de la calidad de la información de los estudios originales que podrían presentar fallas en su diseño o ejecución. No se analizaron la eficacia y seguridad de los fármacos a largo plazo, ya que la mayoría de los estudios permitió cambiar al grupo de tratamiento después de las 12 a 16 semanas y este análisis se realizó exclusivamente en el período controlado con placebo. No se comparó a los inhibidores de IL con los inhibidores de TNF alfa, ni la respuesta a los inhibidores de IL luego de una falla terapéutica a los inhibidores de TNF alfa. No se evaluó el costo de la medicación. No se incluyeron resultados sobre el efecto en otros órganos además de la piel.

En conclusión, los autores sostienen que hay pruebas suficientes de la efectividad y seguridad de los inhibidores de IL para el tratamiento de la psoriasis a corto plazo. Se necesitan estudios adicionales para determinar su seguridad y eficacia a largo plazo.

Especialidad: Bibliografía - Dermatología