Efecto Antiaterogénico de Uso Combinado de Orlistat y Fenofibrato

• AUTOR:Filippatos T, Liberopoulos E, Elisaf M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL:The Effects of Orlistat and Fenofibrate, Alone or in Combination, on High-Density Lipoprotein Subfractions and Pre-Beta1-HDL Levels in Obese Patients with Metabolic Syndrome
• CITA: Diabetes, Obesity and Metabolism 10(6):476-483, Jun 2008
• MICRO: La terapia combinada con orlistat y fenofibrato, en pacientes con sobrepeso y síndrome metabólico, mostró tener cierto efecto antiaterogénico y logró contrarrestar el efecto negativo del orlistat sobre la producción de HDLc.

Introducción

Diversas investigaciones previas han establecido la relación existente entre los niveles del colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc) y el riesgo de presentar enfermedad coronaria. El HDLc se compone a su vez de varias subfracciones que difieren entre sí por su tamaño, densidad, composición, carga y otras propiedades fisicoquímicas y no todas tienen el mismo efecto protector. De las diferentes subfracciones de HDLc, las de partículas pequeñas son las más receptoras del colesterol y muestran mayor actividad antioxidante que las de partículas grandes.

El estudio Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial comunicó que la disminución de enfermedad coronaria con gemfibrozil se asoció con aumento del HDLc, especialmente a expensas de un incremento del número de partículas pequeñas.

Las partículas pre-beta migrantes de HDLc plasmático contienen entre un 5% y 10% de la apolipoproteína A-I (Apo A-I) total. Estas partículas captan el colesterol de la membrana celular de forma preferencial. Entre ellas, las lipoproteínas pre-beta1-HDLc, que se cuentan entre las partículas menores, son las que primero captan el colesterol celular. Las pre-beta1 se producen en los hepatocitos y la mucosa intestinal. También pueden originarse por la hidrólisis de quilomicrones y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDLc) o bien provenir de las partículas de HDLc2 y HDLc3. Se ha informado que los niveles de pre-beta1 se encuentran aumentados en la diabetes tipo 2 y en la hipertrigliceridemia.

Los autores informan que observaron una mejoría de los parámetros metabólicos con la utilización de orlistat y fenofibrato, en forma individual o combinada, en pacientes obesos con síndrome metabólico, que no presentaban diabetes. Mencionan también que el presente trabajo constituye el primer informe sobre cambios en el perfil de las subfracciones de HDLc y los niveles de pre-beta1-HDLc, con el uso de orlistat solo o en combinación con fenofibrato.

Métodos

Se estudiaron 89 pacientes consecutivos que asistieron a la clínica ambulatoria de obesidad y lípidos, del Hospital Universitario de Ioannina, en Grecia. Se eligieron aquellos que tenían síndrome metabólico y presentaban un índice de masa corporal por encima de 28 kg/m². Se excluyeron aquellos con enfermedad cardiovascular, insuficiencia hepática o renal, alteraciones tiroideas o cualquier otra patología que pudiera impedir eventualmente la finalización del estudio.

Todos los pacientes llevaron a cabo dietas reducidas en grasas, individualmente diseñadas de acuerdo a su requerimiento energético. Al concluir los 6 meses del estudio los participantes de todos los grupos consumían menos carbohidratos, menos ácidos grasos saturados y más ácidos grasos monoinsaturados y poliinsaturados que al comienzo.

Los pacientes recibieron de modo abierto y aleatorio 120 mg de orlistat tres veces por día (grupo O), 200 mg por día de fenofibrato (grupo F) o la asociación de ambos a razón de 120 mg de orlistat tres veces por día, junto a 200 mg diarios de fenofibrato (grupo OF).

Las subfracciones de HDLc fueron determinadas por el método de electroforesis y los niveles de pre-beta1 fueron medidos por radioinmunoensayo absorbente ligado a enzimas, método que mostró correlación con los valores obtenidos por electroforesis.

Los valores se expresaron como promedio y mediana de datos paramétricos y no paramétricos. La significación estadística se estableció en p < 0.05.

Resultados

Participaron del presente trabajo 89 pacientes (19 hombres y 70 mujeres, con una edad promedio de 53 años). Durante su curso lo abandonaron 6 pacientes debido a la aparición de efectos adversos.

Los parámetros antropométricos y el perfil lipídico de los distintos grupos fueron similares en la etapa inicial. Sin embargo, en las mediciones de los 6 meses se notaron diferencias significativas entre ellos, tanto en los índices de masa corporal y medidas de la circunferencia de la cintura, como en los índices de homeostasis.

El grupo F mostró un aumento significativo en los niveles de HDLc y Apo A-I que no presentó en los otros grupos. En el grupo O se verificaron modificaciones en los niveles de HDLc que consistieron en aumento de las subfracciones de partículas grandes a la vez que disminuyeron las de partículas pequeñas. Si bien el grupo F también presentó disminución del HDLc de partículas pequeñas, no mostró cambios en las grandes. En el grupo con tratamiento combinado no se observaron cambios significativos del HDLc de partículas grandes o pequeñas. No se detectaron cambios significativos en la relación entre triglicéridos y HDLc en ninguno de los grupos. En los grupos F y OF se verificó un aumento significativo en las concentraciones plasmáticas de pre-beta1 HDLc.

Discusión

El comportamiento de las subfracciones de HDLc y los niveles plasmáticos de pre-beta1-HDLc fue evaluado en pacientes obesos con síndrome metabólico tratados con orlistat, fenofibrato o ambos. Los autores señalan dos observaciones notables del presente trabajo como son los cambios producidos por orlistat en las concentraciones de HDLc y sus subfracciones, y la ausencia de cambios significativos en la relación entre triglicéridos y HDLc en todos de los grupos.

En concordancia con comunicaciones previas, los niveles de HDLc disminuyeron al cabo de los 3 primeros meses de tratamiento en los grupos O y OF; sin embargo, hacia el sexto mes, tendieron a normalizarse.

Se observaron diferencias significativas entre los grupos en el índice de masa corporal, las medidas de la circunferencia de la cintura y el índice de homeostasis, al cabo de los 6 meses de duración del trabajo.

En cuanto a los niveles de colesterol, los pacientes tratados con fenofibrato presentaron un aumento significativo de las partículas pequeñas de HDLc, que determinaron un aumento de los niveles plasmáticos de HDLc total, sin modificación sustancial en las partículas grandes. Los mecanismos por los que esto se produce son conocidos, dado que el fenofibrato activa la producción hepática de partículas pequeñas, promoviendo a su vez actividad de la lipasa que convierte el HDLc de partículas grandes en partículas pequeñas.

El impacto potencial de estas acciones del fenofibrato fue evaluado por el trabajo de bezafibrato en la aterosclerosis coronaria, sobre una población con enfermedad coronaria y bajos niveles de HDLc. Los autores encontraron que tanto los niveles de HDLc de partículas pequeñas como los de Apo B fueron capaces de predecir la evolución angiográfica de estos pacientes.

A diferencia de lo ocurrido con el fenofibrato, el grupo tratado solamente con orlistat mostró un aumento del HDLc de partículas grandes y una disminución de las partículas pequeñas, lo que puede ser atribuido a una menor captación intestinal del colesterol. El tratamiento con orlistat promovió, además, una disminución significativa del índice de homeostasis (que se correlacionó con los cambios en niveles plasmáticos de HDLc de partículas grandes), observándose adicionalmente una mejoría en el metabolismo de los carbohidratos.

El efecto adverso de orlistat, que origina disminución del HDLc de partículas pequeñas, de conocido efecto protector, es parcialmente equilibrado por su efecto reductor de las Apo B. De hecho, en los pacientes tratados con orlistat se detectó un mejoramiento de la relación entre Apo B y Apo A-I cuyos valores permiten pronosticar el riesgo de enfermedad coronaria.

En el grupo tratado con la combinación de orlistat y fenofibrato no se observaron cambios significativos en los niveles de HDLc plasmático, ni el perfil de sus diferentes subfracciones. Los autores opinan que los efectos de ambos sobre el HDLc de partículas pequeñas parecieran compensarse entre sí.

Es posible que la dieta estricta y la pérdida de peso también hayan contribuido, al menos en parte, a provocar algunos de los cambios observados en los valores de los lípidos plasmáticos. Un trabajo previo informó que la pérdida de peso y la dieta reducida en grasas determinan un incremento en los niveles de HDLc de partículas grandes, en pacientes dislipidémicos con sobrepeso. Para estimar la contribución específica de cada uno de estos factores en forma independiente, habría sido de utilidad contar con un grupo controlado con placebo. De todas formas, desde el punto de vista ético, no es posible dejar sin tratamiento a un grupo de pacientes con riesgo tan elevado.

Con respecto a las concentraciones plasmáticas de las lipoproteínas pre-beta1 HDLc, mientras el grupo tratado con orlistat registró un aumento discreto, en los grupos tratados con fenofibrato solo y combinado el aumento fue significativo. El incremento de pre-beta1 ha sido previamente comunicado con el uso de fenofibrato en pacientes con hipertrigliceridemia. Los autores opinan que el aumento de pre-beta1 HDLc observado en el presente estudio puede haberse originado de la conversión de de partículas grandes.

Conclusiones

La terapia combinada con orlistat y fenofibrato, en pacientes obesos con síndrome metabólico, tuvo un efecto positivo sobre las medidas antropométricas y los parámetros metabólicos, originando un aumento de los niveles de concentración plasmática de pre-beta1 HDLc. La utilización de la combinación de drogas logró contrarrestar el efecto negativo del orlistat sobre la producción de HDLc. Se requieren estudios más extensos, con esta combinación terapéutica, para evaluar su papel en la prevención del riesgo de presentar enfermedad coronaria, en pacientes con síndrome metabólico.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Clínica Médica