Efecto de la Hidrocortisona Sobre el Desarrollo Cerebral de Recién Nacidos Prematuros con Enfermedad Pulmonar Crónica

• TITULO : Efecto de la Hidrocortisona Sobre el Desarrollo Cerebral de Recién Nacidos Prematuros con Enfermedad Pulmonar Crónica
• AUTOR : Benders M, Groenendaal F, de Vries L y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Brain Development of the Preterm Neonate After Neonatal Hydrocortisone Treatment for Chronic Lung Disease
• CITA : Pediatric Research 66(5):555-559, Nov 2009
• MICRO : La hidrocortisona sería la mejor de opción para el tratamiento de los recién nacidos prematuros con enfermedad pulmonar crónica ya que, a diferencia de la dexametasona, no compromete el desarrollo cerebral. 

Introducción

En los recién nacidos prematuros con enfermedad pulmonar crónica (EPC) la exposición a los corticoides, en especial a la dexametasona, provoca efectos adversos en el desarrollo cerebral durante el período fetal y posnatal temprano. Distintas publicaciones asocian el tratamiento con este fármaco con el aumento del riesgo de parálisis cerebral y alteraciones de la función cognitiva. También se demostró que la terapia con dexametasona afecta el desarrollo cerebral regional. Estos resultados fueron detectados mediante resonancia magnética, que mostró la reducción del volumen total del tejido cerebral, sobre todo el volumen de la sustancia gris cortical (SGC) y el volumen cerebeloso.

Estos hallazgos alertan sobre la necesidad de buscar un tratamiento alternativo seguro contra la EPC. Según los resultados de distintas investigaciones, el tratamiento con hidrocortisona no parece afectar el volumen de los tejidos cerebrales ni provocar alteraciones en el neurodesarrollo. Sin embargo, todos los estudios realizados fueron observacionales y retrospectivos.

En este estudio prospectivo se evaluó el desarrollo cerebral alcanzado a la edad de término corregida en recién nacidos prematuros que recibieron hidrocortisona como tratamiento de la EPC y se compararon los resultados con los de aquellos que no la recibieron.

Materiales y métodos

En el estudio participaron 19 recién nacidos provenientes del Wilhelmina Children´s Hospital que recibieron tratamiento con hidrocortisona para tratar problemas respiratorios graves. Todos tenían por lo menos 1 semana de vida y dependían de la ventilación mecánica con demandas crecientes de oxígeno debido a enfermedad de la membrana hialina grave, aparición de EPC (a pesar del tratamiento de sostén) o ambas. La dosis inicial del tratamiento con hidrocortisona fue de 5 mg/kg/d dividida en 4 dosis durante 1 semana, seguida del descenso gradual de la dosis cada 5 días durante 3 semanas hasta lograr la suspensión. Se excluyó a los lactantes con lesiones cerebrales graves o patología cerebral confirmada por ecografía, así como a aquellos cuyos padres no firmaron el consentimiento.

A su vez, se seleccionaron 19 controles que fueron apareados según la edad gestacional, el sexo y el compromiso respiratorio. Algunos de ellos nacieron en Utrecht y otros en Ginebra (Suiza). Los controles no recibieron tratamiento con corticoides.

En todos los casos y controles se obtuvieron imágenes de resonancia magnética de cerebro a la edad de término corregida. En ambos hospitales (Utrecht y Ginebra) se emplearon equipos Phillips de 1.5 Tesla. Las imágenes por resonancia magnética se obtuvieron bajo anestesia para evitar los artefactos de movimiento. Se utilizó una técnica de resonancia magnética en 3 dimensiones para la medición de los volúmenes de SGC, sustancia gris subcortical (SGSC), sustancia blanca mielinizada (SBM), sustancia blanca no mielinizada (SBNM), y también el volumen del cerebelo y del líquido cefalorraquídeo. El volumen tisular cerebral total se calculó a partir de la suma de los volúmenes de SGC, SGSC, SBM, SBNM, mientras que el volumen tisular cerebral total y el volumen de líquido cefalorraquídeo representaron el volumen endocraneal.

Los datos se expresaron como media + desvíos estándar, en medianas y rangos. Para examinar las diferencias en los volúmenes cerebrales y los datos clínicos entre grupos, se empleó el análisis de varianza seguido de la prueba de Bonferroni. Se aplicó la prueba de la χ2 para comparar las variables categóricas.

Resultados

En los recién nacidos tratados con hidrocortisona el peso de nacimiento fue menor que en el grupo control (p < 0.05). A la edad de término corregida, el peso y la circunferencia craneal fueron similares en ambos grupos. Sin embargo, se observaron diferencias significativas en el compromiso pulmonar. Los pacientes que recibieron hidrocortisona presentaron enfermedad de la membrana hialina más grave (a pesar de que entre ambos grupos no hubo diferencias en el número de neonatos que recibieron corticoides en el período prenatal) y realizaron tratamiento con surfactante con mayor frecuencia. Además, requirieron asistencia respiratoria mecánica, CPAP y suplementos de oxígeno por períodos más largos. También en este grupo fue mayor la necesidad de tratamiento de sostén hemodinámico y la frecuencia de sepsis confirmada por hemocultivo.

En todos los recién nacidos se realizó la resonancia magnética entre las 38 y las 43 semanas de edad gestacional corregida. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en los volúmenes de los tejidos cerebrales de ambos grupos (sobre todo en la SGC y en los volúmenes cerebral total y cerebeloso), aun tras realizar el ajuste estadístico por edad gestacional y por la edad corregida en el momento de tomar las imágenes.

Discusión

En esta investigación se comparó el desarrollo cerebral en 38 recién nacidos prematuros que se dividieron en 2 grupos de estudio. Uno de los grupos quedó conformado por los que recibieron hidrocortisona como tratamiento de la EPC, mientras que el otro grupo incluyó a los que no la recibieron. Mediante técnicas volumétricas cuantitativas de resonancia magnética se constató que a la edad de término corregida no hubo diferencias significativas en los volúmenes de los tejidos cerebrales y del cerebelo entre ambos grupos (incluso antes del control de los factores de confusión).

El número de pacientes que participaron superó al de una investigación previa. Esta había detectado, mediante técnicas avanzadas de resonancia magnética, alteraciones en el desarrollo cerebral en 7 neonatos prematuros que recibieron tratamiento con dexametasona, sobre todo en la SGC. Además, los volúmenes promedio de la SGC (130 ml) en esa oportunidad fueron menores que los observados en la presente investigación (172 ml). Estos hallazgos señalan que la terapia posnatal con dexametasona en lactantes prematuros afecta en mayor medida el desarrollo cerebral que la terapia con hidrocortisona.

Estudios observacionales retrospectivos recientes que también utilizaron grupos de control (integrados por pacientes que no recibieron corticoides) demostraron que el tratamiento con hidrocortisona no tuvo consecuencias en el neurodesarrollo ni en las áreas cognitiva o motora en los recién nacidos prematuros. Más aún, la comparación de las imágenes volumétricas por resonancia magnética obtenidas a los 8 años en los niños que recibieron tratamiento y en los que no lo hicieron (grupo control), no mostraron diferencias significativas en los volúmenes del hipocampo y de la sustancia gris. Estos resultados hacen suponer que el tratamiento con este fármaco en lactantes prematuros con EPC no tendría efectos negativos sobre el neurodesarrollo.

Además de los efectos mencionados, existen otras razones que justifican el uso de hidrocortisona en lugar de dexametasona. Las consecuencias que tiene la exposición a los glucocorticoides sobre el cerebro en desarrollo dependen de la expresión de los receptores de mineralocorticoides y de glucocorticoides en las neuronas y células de la microglia, y de la afinidad particular de cada corticoide por esos receptores. La hidrocortisona presenta mayor actividad mineralocorticoidea y menor vida media que la dexametasona, que tiene mayor actividad glucocorticoidea y mayor vida media. Esto favorece la acumulación de este corticoide en el cerebro, lo que hace que la acción antiinflamatoria sea 25 a 30 veces mayor que la de hidrocortisona. Estudios en animales han detectado que la activación de los receptores de glucocorticoides provoca efectos adversos a nivel neuronal, como la inducción de la apoptosis en las células granulares del hipocampo. Por el contrario, los receptores de mineralocortiocides protegen contra la apoptosis mediante el aumento de las proteínas antiapoptóticas. Otro mecanismo importante es la expresión de la 11 beta hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2, una enzima que se encuentra en altas concentraciones en el cerebro fetal y en numerosas regiones del cerebro del recién nacido. Dicha enzima actúa como una hidrogenasa que inactiva al cortisol y a la hidrocortisona. Evita así la unión excesiva de los corticoides exógenos a los receptores de mineralocorticoides y glucocorticoides. Este mecanismo no afecta a la dexametasona, ya que esta enzima no puede convertir esa sustancia, lo que podría explicar, en parte, sus efectos negativos sobre el desarrollo cerebral, que no se observan con la hidrocortisona. La disminución de las dosis de dexametasona es una estrategia que se planteó para evitar los efectos adversos sobre el neurodesarrollo; sin embargo, un estudio demostró que a pesar de dicha reducción no se obtuvieron los resultados esperados.

Dados los hallazgos de esta investigación y de estudios previos, junto con los mecanismos expuestos y el hecho de que la hidrocortisona aparenta ser clínicamente eficaz, los autores proponen que la hidrocortisona sería la mejor opción para el tratamiento de los recién nacidos prematuros con EPC.

Conclusión

Mediante técnicas volumétricas tridimensionales de resonancia magnética no se pudo demostrar que el tratamiento con hidrocortisona (por EPC) comprometa el desarrollo cerebral de recién nacidos prematuros a la edad de término corregida. Según los autores, sería conveniente reservar los corticoides para situaciones clínicas excepcionales y considerar la hidrocortisona una alternativa más segura que la dexametasona.

Especialidad: Bibliografía - Pediatría