Efecto de la Melatonina Sobre la Ansiedad Preoperatoria y las Funciones Cognitiva y Psicomotriz Comparado con Midazolam

• TITULO : Efecto de la Melatonina Sobre la Ansiedad Preoperatoria y las Funciones Cognitiva y Psicomotriz Comparado con Midazolam
• AUTOR : Patel T, Kurdi M
• TITULO ORIGINAL : A Comparative Study Between Oral Melatonin and Oral Midazolam on Preoperative Anxiety, Cognitive, and Psychomotor Functions
• CITA : Journal of Anaesthesiology Clinical Pharmacology 31(1): 37-43, Ene 2015
• MICRO : En la ansiedad preoperatoria, la melatonina por vía oral parece tener una eficacia comparable a la del midazolam oral. A diferencia de este, la melatonina cuenta con la ventaja de no generar deterioro de las funciones cognitiva y psicomotriz.

Introducción

La ansiedad preoperatoria se describe como un estado de tensión displacentero secundario a preocupaciones vinculadas con la enfermedad, la hospitalización, la anestesia, la cirugía o lo desconocido. Las benzodiazepinas, principalmente midazolam, constituyen la clase de fármacos más comúnmente utilizada como premedicación para disminuir el nivel de ansiedad. Sin embargo, la administración de midazolam presenta varios inconvenientes, por lo que la identificación de un fármaco alternativo podría ser de gran utilidad.

La melatonina, hormona secretada por la glándula hipófisis, se diferencia de las benzodiazepinas en que ejerce un efecto promotor del sueño al amplificar las diferencias entre el día y la noche asociadas con el estado de alerta y la calidad del sueño; además, ejerce cierto efecto inductor del sueño, aunque leve comparado con el que tienen las benzodiazepinas. Se ha informado que la melatonina es capaz de generar un efecto ansiolítico preoperatorio y de incrementar los niveles de sedación sin perjudicar la orientación.

El objetivo del presente estudio fue comparar el efecto de la melatonina oral con el del midazolam oral sobre la ansiedad preoperatoria, así como sobre las funciones cognitiva y psicomotriz en pacientes que van a ser sometidos a una cirugía.

Materiales y métodos

Se seleccionó un total de 120 pacientes de entre 16 y 55 años que debían ser sometidos a cirugía programada con anestesia general. Los participantes fueron distribuidos en forma aleatoria en tres grupos de 40 pacientes cada uno; el primer grupo recibió 0.4 mg/kg de melatonina oral, el segundo recibió 0.2 mg/kg de midazolam oral, y el tercero, placebo.

Todos los pacientes fueron evaluados el día anterior a la cirugía. El nivel de ansiedad fue evaluado mediante una escala visual análoga, mientras que el desempeño psicomotriz y cognitivo fueron evaluados de manera objetiva mediante el test de Sustitución de Símbolos por Dígitos (Digit Symbol Substitution Test, DSST) y el del Trazo (Trail Making Test, TMT). Asimismo, se utilizó una escala para medir el nivel de sedación y otra para medir el grado de orientación.

Dos horas antes de la cirugía, los pacientes fueron conducidos a una habitación tranquila ubicada cerca del quirófano. La droga designada fue administrada por vía oral entre 60 y 90 minutos antes de la inducción anestésica. Previo a su ingestión, se evaluaron los niveles de ansiedad, orientación y sedación, así como las funciones psicomotriz y cognitiva mediante los métodos previamente descriptos. Una vez administrada la sustancia, se instruyó a los pacientes para que descansaran o durmieran hasta el momento de la cirugía. Transcurridos 60 a 90 minutos, cada participante fue evaluado nuevamente con los mismos parámetros y pruebas empleadas antes de la administración de la medicación. A su vez, se registró la presencia de efectos adversos.

En cuanto a las pruebas estadísticas, se utilizaron la de Chi cuadrado, U de Mann-Whitney, Wilcoxon y el análisis de varianza de Kruskal–Wallis; se consideró significativo un valor de p < 0.05.

Resultados

Los tres grupos eran comparables en términos de edad, sexo, peso corporal y clasificación del estado físico de la ASA (American Society of Anesthesiologists). De acuerdo con los resultados del estudio, los cambios observados en el puntaje de la escala visual análoga sobre el nivel de ansiedad desde el momento anterior a recibir la medicación y 60 a 90 minutos después fueron significativos en los 3 grupos. No obstante, al hacer una comparación entre los grupos, la diferencia fue estadísticamente significativa al comparar melatonina con placebo y midazolam con placebo. Al comparar los resultados obtenidos entre melatonina y midazolam no se hallaron diferencias significativas, lo que indica que ambos agentes parecen ser igualmente eficaces en su efecto ansiolítico.

Por su parte, los puntajes obtenidos en las escalas de sedación antes y después de la premedicación fueron significativos en los 3 grupos. Sin embargo, estos sólo fueron altamente significativos en los grupos medicados con melatonina y midazolam. En la comparación entre grupos, melatonina demostró una diferencia estadísticamente significativa en comparación con placebo. Por su parte, midazolam demostró una diferencia muy altamente significativa tanto con placebo como con melatonina, lo que demuestra que midazolam produce un mayor grado de sedación que los otros dos grupos.

No se observaron cambios en el nivel de orientación en los grupos tratados con melatonina y con placebo antes y después de la premedicación. Por el contrario, se observaron cambios en el grupo tratado con midazolam, aunque no fueron estadísticamente significativos. Esto demuestra que la melatonina no produciría modificaciones importantes en el grado de orientación.

El puntaje del DSST disminuye cuando existe una alteración psicomotriz, mientras que el puntaje del TMT se incrementa ante la presencia de disfunción cognitiva. Según los resultados del estudio, el puntaje del DSST se incrementó después de la premedicación en el grupo de la melatonina y en el grupo placebo, y disminuyó en el grupo que recibió midazolam. Una diferencia estadísticamente significativa sólo se observó en el grupo del midazolam. Al comparar la diferencia promedio obtenida por midazolam y placebo para el DSST, esta fue altamente significativa, pero no se halló diferencia al comparar melatonina y placebo. Esto demuestra que las funciones psicomotriz y cognitiva no se alteraron en el grupo que recibió melatonina, mientras que fueron afectadas significativamente en el grupo al que se le administró midazolam.

Por su parte, al comparar el puntaje del TMT antes y después de la premedicación, sólo en el grupo del midazolam el cambio resultó ser significativo. Al realizar la comparación entre los grupos se observó una diferencia significativa entre midazolam y los otros dos grupos, pero no hubo diferencias significativas al comparar melatonina con placebo, lo que indica que midazolam generaría el máximo deterioro en las funciones cognitiva y psicomotriz luego de la premedicación, y que la melatonina, al igual que el placebo, no produciría deterioro en dichas funciones.

Discusión

Cuando se administra por vía oral, la melatonina tiene un efecto hipnótico y sedante. El efecto sedante de la melatonina se debe a la acción moduladora que ejerce sobre los receptores del ácido gamma-aminobutírico (GABA) en el cerebro. Su unión a los receptores de melatonina MT1 y MT2 afecta al receptor GABAA mediante la vía de la proteína G, lo que estimula la unión del GABA al receptor GABAA. Este mecanismo es similar al que utilizan otros fármacos, como el propofol o las benzodiazepinas, para ejercer su efecto anestésico.

Sobre la base de estudios previos, los autores del presente trabajo seleccionaron una dosis oral de 0.4 mg/kg, con la cual se busca el máximo de eficacia con la mayor seguridad. Por su parte, midazolam se utiliza comúnmente como premedicación en dosis de 0.25 a 0.75 mg/kg. El máximo de acción de la melatonina exógena se encuentra entre los 60 y los 150 minutos, y el de midazolam, entre los 30 y 90 minutos. Por lo tanto, se decidió administrar ambas sustancias 60 a 90 minutos antes de la inducción.

El presente trabajo ha demostrado que midazolam y melatonina por vía oral producen un efecto ansiolítico equivalente e igualmente eficaz comparado con placebo. Este hallazgo coincide con lo informado en estudios previos, aunque difiere con lo reportado en otros. Hay que tener presente que aquellos ensayos que no lograron demostrar el efecto ansiolítico de la melatonina habían utilizado dosis más bajas del fármaco que las empleadas en el presente estudio. Además, se ha demostrado que la población de edad avanzada podría ser refractaria al efecto ansiolítico e hipnótico de la melatonina, es decir, que la magnitud de dicho efecto disminuye con la edad; este dato también puede ser de utilidad para explicar la discrepancia de resultados entre estudios con diferentes poblaciones.

El nivel de sedación después de la administración de la premedicación resultó ser significativamente más alto en los grupos tratados con melatonina y midazolam que en el grupo placebo. La comparación entre los grupos demostró que el midazolam produjo un mayor grado de sedación que la melatonina; no obstante, esta última demostró propiedades sedantes al compararla con placebo. Si bien la melatonina produjo sedación, el grado alcanzado no es comparable al producido por midazolam. De todos modos, la melatonina produjo suficiente grado de sedación como para calmar al paciente e inducir el sueño de forma natural, efecto claramente más favorable que la sedación profunda generada por midazolam. Por lo tanto, los pacientes sedados con melatonina requerirían menos vigilancia preoperatoria (sedación leve) que aquellos sedados con midazolam (sedación moderada a profunda).

El DSST evalúa diversas funciones mentales superiores, tales como la percepción sensorial, el alerta, la agudeza visual, la capacidad para alterar rápidamente la fijación ocular, la coordinación muscular fina y la concentración mental. El TMT es una prueba neuropsicológica que evalúa la atención visual y la capacidad para el cambio de tareas, y brinda información sobre la velocidad de búsqueda visual, la velocidad de procesamiento, la flexibilidad mental y las funciones ejecutivas.

La diferencia promedio en los puntajes del DSST antes y después de la premedicación fue de -1.94 para el grupo de la melatonina, +5.59 para el grupo del midazolam, y -2.28 para el grupo placebo. Esto indica que los pacientes del grupo de la melatonina y del grupo placebo se desempeñaron mejor en la prueba después de la premedicación que antes de ésta. Esto podría deberse al efecto de la práctica, es decir, que una vez que se completa cierta prueba, el sujeto examinado con frecuencia se desempeña mejor la próxima vez que la realiza por el sólo hecho de ya estar familiarizado con ella.

Por su parte, según los resultados de la prueba TMT, después de administrada la premedicación, midazolam produjo el máximo deterioro tanto en la función cognitiva como en la función psicomotriz. El efecto de la melatonina en este aspecto fue similar al del placebo y no produjo ningún grado de deterioro en dichas funciones. Este perfil es claramente ventajoso para la melatonina respecto del midazolam, dado que la premedicación ideal requeriría sólo de propiedades ansiolíticas y sedantes, con un mínimo o nulo deterioro cognitivo y psicomotriz.

Por último, en el presente trabajo se utilizó una dosis oral de 0.4 mg/kg de melatonina. Los autores señalan que no existen otros estudios publicados que hayan utilizado esta dosis en adultos. Los ensayos previos han empleado dosis más bajas; esta dosis, o más alta, sólo ha sido probada en niños. De todos modos, sobre la base de la experiencia publicada previamente, los autores decidieron utilizar esta dosis con el fin de alcanzar la mayor eficacia con el máximo nivel de seguridad.

Conclusión

La administración de 0.4 mg/kg de melatonina por vía oral entre 60 y 90 minutos antes de la cirugía brinda un efecto ansiolítico comparable al de 0.2 mg/kg de midazolam por vía oral, y brinda un grado de sedación mejor que el placebo aunque inferior al obtenido por la administración de midazolam. A diferencia de este último, la melatonina no afecta el nivel de orientación ni produce deterioro de las funciones cognitiva y psicomotriz. No obstante, aún se requieren más estudios sobre aspectos específicos de estas funciones al utilizar distintas dosis de melatonina.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Psiquiatría