Efecto De La Reduccion De Los Niveles De Estrogenos Y Progesterona Sobre Los Trastornos Del Sueño

• AUTOR : D’ Ambrosio C, Stachenfeld N, Pisani M, Mohsenin V
• TITULO ORIGINAL : Sleep, Breathing, and Menopause: The Effect of Fluctuating Estrogen and Progesterone on Sleep and Breathing in Women
• CITA : Gender Medicine 2(4):238-245, Dic 2005
• MICRO : El déficit hormonal en las mujeres jóvenes no obesas produce síntomas climatéricos e interrupción de la menstruación, pero no parece asociarse con trastornos respiratorios durante el sueño o con su fragmentación.

Introducción

Los estudios sobre el efecto de la terapia de reemplazo hormonal (TRH) sobre la apnea obstructiva del sueño (AOS) no han sido concluyentes. La AOS es habitual en los adultos jóvenes. Las mujeres premenopáusicas tienen 3 a 4 veces menor riesgo de padecerla que los hombres, pero con la menopausia éste se incrementa.

Un estudio poblacional evaluó la relación entre la menopausia y los trastornos respiratorios durante el sueño (TRS) y encontró una mayor prevalencia de apnea e hipopnea (índice de apnea-hipopnea [IAH] > 15 y síntomas durante el día) en 314 mujeres posmenopáusicas sin TRH en comparación con 503 premenopáusicas. Los resultados de otro trabajo, realizado por Young y colaboradores, donde se investigó el papel de la edad y el índice de masa corporal en la asociación entre la menopausia y los TRS señalan en forma indirecta a la menopausia per se como factor de riesgo para TRS, si bien no pudo establecerse la participación directa del déficit de hormonas sexuales.

Algunos estudios han mostrado que la TRH puede mejorar la AOS en el lapso de 2 a 3 semanas. Asimismo, se ha observado que las mujeres posmenopáusicas con AOS o TRS no necesariamente presentan obesidad. Además, los resultados de otro trabajo indican que aquellas mujeres que han sido sometidas a menopausia quirúrgica presentan mayor prevalencia de trastornos del sueño.

Al considerar a los estrógenos y la progesterona como necesarios y suficientes para prevenir la AOS, los autores plantearon la hipótesis de que su déficit podría derivar en la aparición de esta afección o, al menos de TRS, en mujeres por otra parte saludables.

Participantes y métodos

Las participantes fueron mujeres sanas no fumadoras incluidas en un estudio de menopausia inducida farmacológicamente, sin contraindicaciones para la administración de análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) u hormonas sexuales. Las mujeres brindaron información sobre su historia médica, la confirmación de resultados negativos del Papanicolaou y un examen físico normal en el año previo al inicio del estudio.

Los autores, para probar su hipótesis, emplearon un diseño en el que cada mujer sirvió como su propio control al ser sometida a mediciones secuenciales. A cada participante se le realizó una polisomnografía y determinaciones hormonales basales durante la fase folicular del ciclo menstrual, antes de la administración de cualquier tipo de droga.

Luego de ser entrenadas por personal médico calificado, las mujeres se autoaplicaron inyecciones subcutáneas diarias del análogo de GnRH -acetato de leuprolide, 0.5 mg/d- por 5 semanas. Las inyecciones comenzaron 7 días luego de producido el nivel pico de hormona luteinizante que precede a la ovulación. Este, que suele aparecer en el día 21 de un ciclo menstrual de 28 días, fue determinado en forma individual mediante el empleo de equipos para la predicción de la ovulación.

Luego de 5 semanas de inyecciones se realizó otra polisomnografía así como nuevas determinaciones hormonales para confirmar el estado «menopáusico». El diseño del estudio permitió las comparaciones, en una misma participante, de los efectos de las hormonas sobre el sueño y los TRS.

Las concentraciones plasmáticas de estrógenos y progesterona fueron medidas por radioinmunoensayo. Los coeficientes de variación intraensayo e interensayo resultaron 5.4% y 6.5%, respectivamente, para el 17-beta-estradiol, y 3.3% y 2.8%, para la progesterona.

La polisomnografía nocturna, realizada al inicio y luego de administrar acetato de leuprolide por 5 semanas, tuvo lugar entre las 21 y las 7. El estado de sueño fue registrado con 4 canales de electroencefalograma, 2 de electrooculograma y uno de electromiograma submentoniano. La respiración se validó a través de la evaluación de la pared torácica y los movimientos abdominales, y por el flujo nasal y oral. Mediante un sensor traqueal se evaluaron los ronquidos. Se consideró roncador al sujeto que pasara > 50% del tiempo total de sueño roncando. La saturación de oxígeno arterial fue medida con un oxímetro de pulso. Los movimientos de las piernas fueron evaluados con 2 canales de electromiograma y se realizó electrocardiograma en forma continua.

La apnea fue definida como una reducción de al menos 80% del flujo de aire por más de 10 segundos, la AOS como la aparición de esfuerzos respiratorios y la apnea central como la ausencia de éstos. La apnea mixta se definió como aquella apnea de comienzo central seguida por un componente obstructivo. La hipopnea fue considerada en caso de reducción del 50% a 80% del flujo de aire con una disminución > 4% de la saturación arterial de oxígeno. Los despertares transitorios asociados a esfuerzo respiratorio (DTER) -indicadores de la resistencia de la vía aérea superior- aparecieron en caso de que un cambio ostensible en el flujo de aire o movimientos torácicos o abdominales condujeran a un despertar transitorio. Se consideró despertar transitorio en caso de un cambio abrupto en la frecuencia del electroencefalograma por un mínimo de 3 segundos.

El IAH fue definido como la suma de apneas más hipopneas dividida por el tiempo total de sueño en horas, y el diagnóstico de AOS se realizó en caso de IAH > 5 eventos por hora.

Resultados

Un total de 11/12 mujeres completaron el estudio. Las participantes tenían en promedio 25.6 años (entre 18 y 34 años), 58 kg de peso, una altura de 168 cm, índice de masa corporal (IMC) de 20.8 kg/m2, niveles plasmáticos de 17 beta-estradiol de 33.9 pg/ml y de progesterona de 0.48 ng/ml. Los niveles hormonales basales fueron compatibles con la fase folicular de sus ciclos menstruales. Durante la administración de acetato de leuprolide, las concentraciones plasmáticas de estrógenos y progesterona alcanzaron valores compatibles con los observados durante la menopausia y se interrumpió la menstruación en todas las participantes. En este período se informaron sofocos y sudoración frecuentes en 5 mujeres (> 3 veces/semana, pero no diariamente) y ocasionales en una (> una vez/semana, pero < 3 veces/semana). El resto de las participantes no comunicaron sofocos.

La estructura y eficiencia del sueño eran normales al inicio. No se observó diferencia significativa en el tiempo del período de sueño, en el tiempo total de sueño, en su eficiencia o en el índice de despertares transitorios entre el inicio y el final del estudio. Respecto de las fases del sueño, se detectó un aumento significativo, aunque modesto, en el porcentaje de tiempo en la fase 3. Sin embargo, luego de aplicar múltiples procedimientos de comparación y la corrección de Bonferroni, esta diferencia no resultó significativa. Las demás fases del sueño no fueron estadísticamente diferentes entre las 2 noches. No se observó una diferencia estadísticamente significativa en el IAH entre el inicio y la administración de acetato de leuprolide. La transformación logarítmica del IAH no modificó los resultados. Además, el acetato de leuprolide no incrementó la frecuencia de ronquidos o el número de DTER -incluidos en el índice total de despertares transitorios más que en el IAH-, lo cual indica que no hay aumento de la resistencia de la vía aérea superior durante el déficit hormonal. La saturación arterial de oxígeno no mostró ningún patrón cíclico o reducción con la administración de acetato de leuprolide.

Discusión

En el presente estudio se observó que la reducción aguda de los niveles plasmáticos de estrógenos y progesterona en mujeres jóvenes sanas no altera en forma significativa el patrón de sueño ni provoca TRS como la AOS. No se informó incremento de ronquidos o de hipopneas, pero el déficit hormonal se asoció con síntomas climatéricos vasomotores, que se produjeron con una frecuencia similar a la observada durante la menopausia natural. Esto último resulta interesante, dado que se considera que la fluctuación de los niveles de estrógenos provoca sofocos y que como consecuencia de éstos se producen los despertares frecuentes durante el sueño y el insomnio.

En muchas mujeres, el comienzo de la menopausia se asocia con trastornos del sueño, deterioro de la calidad de vida y alteraciones del estado de ánimo. Por lo general, se considera que la menopausia se asocia con un aumento del riesgo de TRS y AOS, lo cual fue sustentado por un estudio poblacional reciente que indicó un odds ratio de 4.3 para TRS en mujeres posmenopáusicas sin TRH en comparación con aquellas premenopáusicas. Esto sumado al hallazgo de que las mujeres posmenopáusicas tratadas con TRH no presentan mayor prevalencia de TRS que las que no alcanzaron la menopausia. Un factor de riesgo dominante para TRS es la edad, difícil de controlar en los estudios de prevalencia que comparan mujeres jóvenes y mayores.

Los resultados de estudios de intervención que evaluaron el papel de los estrógenos y la progesterona en la regulación de la respiración durante el sueño mostraron efectos modestos de las hormonas sexuales sobre los TRS.

El acetato de leuprolide es un análogo de la GnRH que muestra mayor unión al receptor y menor degradación que la GnRH endógena, por lo que actúa como un potente inhibidor de la secreción de gonadotrofinas. Su administración crónica (como en el presente estudio) suprime la esteroidogénesis por acción sobre la vía de secreción de GnRH. Su empleo en este ensayo derivó en niveles bajos o indetectables de estrógenos y progesterona en las participantes. Si bien algunas mujeres informaron sofocos durante la administración del acetato de leuprolide, ninguna presentó alteración de la arquitectura o eficiencia del sueño o padeció TRS.

En la menopausia natural pueden pasar hasta 4 años para que los niveles hormonales disminuyan hasta valores similares a los alcanzados en este ensayo. Los estudios de observación muestran que existe un período de latencia hasta que la menopausia llegue a afectar la respiración durante el sueño. Los TRS como la AOS se asocian con indicadores de obesidad central y con el grado de acumulación de grasa en el cuello y en el área parafaríngea. La menopausia se relaciona con cambios en la composición corporal: pérdida de masa magra y aumento de peso y de acumulación de grasa. Todo esto podría ser la causa de los TRS. En este estudio, los autores incluyeron mujeres jóvenes sanas no obesas para eliminar los factores de confusión que se pudieran presentar en aquellas de mayor edad y que podrían haber afectado los resultados. Si bien el profundo cambio en los niveles de estrógenos y de progesterona condujo a un estado menopáusico, con síntomas tales como los sofocos, no afectó en forma adversa el sueño o la respiración en estas mujeres jóvenes.

Los autores afirman que los trastornos del sueño, como el insomnio y la AOS, observados en las mujeres posmenopáusicas podrían deberse a la combinación de los cambios hormonales y el envejecimiento.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica