Efecto de los Psicotrópicos en Estadios Tempranos de las Enfermedades Neurodegenerativas

• TITULO : Efecto de los Psicotrópicos en Estadios Tempranos de las Enfermedades Neurodegenerativas
• AUTOR : Lauterbach E
• TITULO ORIGINAL : Six Psychotropics for Pre-Symptomatic & Early Alzheimer’s (MCI), Parkinson’s, and Huntington’s Disease Modification
• CITA : Neural Regeneration Research 11(11):1712-1726, Nov 2016
• MICRO : Existen datos que sugieren que la quetiapina, el litio, el valproato, la fluoxetina, el donepecilo y la memantina pueden tener un efecto modificador del curso en diversas enfermedades neurodegenerativas. Sin embargo, gran cantidad de estos hallazgos provienen de estudios preclínicos y deben ser replicados a gran escala en ensayos clínicos aleatorizados con diseños especializados.

Introducción

En las enfermedades neurodegenerativas (END) como la enfermedad de Alzheimer (EA), la enfermedad de Parkinson (EP) y la enfermedad de Huntington (EH), la modificación del curso de la afección es un objetivo que no ha sido alcanzado por la terapéutica existente. Las intervenciones más exitosas sólo pueden darse en los estadios tempranos, como el deterioro cognitivo leve (DCL), o incluso antes de la aparición de los síntomas. Sin embargo, algunos psicofármacos indicados para síntomas neuropsiquiátricos (que pueden aparecer al comienzo de las END) pueden tener efectos terapéuticos en las cascadas neurodegenerativas de las distintas enfermedades. En particular, 6 agentes son potencialmente modificadores de distintas END. Estos son la quetiapina, el valproato, el litio, la fluoxetina, el donepecilo y la memantina.

El presente estudio es una revisión bibliográfica sobre la información existente acerca de la eficacia de la quetiapina, el valproato, el litio, la fluoxetina, el donepecilo y la memantina como agentes modificadores de la enfermedad en el DCL, la EA, la EP y la EH.

DCL ligado a la EA

Quetiapina

Si bien la quetiapina es un fármaco que se prescribe muy frecuentemente en pacientes con EA, no se han estudiado sus propiedades en el DCL asociado con esta afección.

Litio

Existe información proveniente de modelos con animales que apunta a que el litio causa una disminución en la escisión de la proteína precursora de amiloide y una mejoría en el aprendizaje espacial y la memoria. Por otro lado, un ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo demostró mejor rendimiento cognitivo y menor presencia de proteínas tau fosforiladas en el líquido cefalorraquídeo en los pacientes tratados con litio, lo que lleva a pensar que este fármaco puede jugar un papel modificador de la progresión del DCL. Aparentemente, esta protección es exclusiva de los estados presintomáticos.

Valproato

En un estudio con ratones transgénicos con un modelo de EA, el uso de valproato en edades tempranas se asoció con una reducción en el depósito de placas neuríticas que se tradujo en una preservación de la memoria espacial; estos hallazgos no fueron replicados al administrar el fármaco en etapas más tardías de los animales. Otros trabajos refrendaron estos resultados y los relacionaron con la acción inhibidora de la glucógeno sintasa quinasa 3-beta (GSK-3beta). En otros protocolos, se puso de manifiesto un aumento del factor de crecimiento nervioso (NGF) a nivel del hipocampo. Estos resultados no se condicen con los hallazgos en seres humanos con estadios más avanzados de EA, por lo que estos ensayos pueden haber estado condicionados por la progresión de la enfermedad, y podrían haber arrojado resultados diferentes si el fármaco se hubiese administrado en estadios tempranos.

Fluoxetina

Este fármaco se asoció con mejoras en diversas medidas de memoria en un ensayo clínico aleatorizado, controlado con placebo, de 8 semanas de duración. Resta saber si este beneficio puede sostenerse en estudios más largos.

Donepecilo

Diversos estudios hallaron un efecto protector del donepecilo en pacientes con DCL de EA; sin embargo, los beneficios de este fármaco no parecen sostenerse luego de los 3 años, lo que sugiere un efecto a nivel sintomático. Por otro lado, este agente puede beneficiar particularmente a ciertos subgrupos de pacientes, como los que experimentan depresión o los portadores de ciertos alelos.

Memantina

Si bien la memantina ha mostrado buenos resultados en estudios con animales, no han refrendado estos hallazgos en ensayos clínicos aleatorizados. Los resultados en animales sugieren un efecto modificador de la progresión de la EA, pero éstos deben ser replicados.

EA presintomática

Quetiapina

Si bien no existen estudios en seres humanos con EA presintomática, los resultados de la quetiapina en modelos con animales son prometedores. En investigaciones en ratones, el fármaco se ha asociado con mejoras a nivel anatomopatológico y bioquímico, que se han traducido en un aumento del rendimiento de los animales en pruebas conductuales.

Litio

El litio ha presentado efectos beneficiosos en modelos de moscas del género Drosophila y ratones, tanto a nivel conductual como bioquímico. Algunos de estos efectos pueden deberse a la acción inhibidora del litio sobre la GSK-3beta. Por su parte, existen estudios en seres humanos que sugieren que el uso de litio puede evitar la aparición de EA, como un protocolo retrospectivo japonés que incluyó a 1423 participantes, entre otros ejemplos. Sin embargo, un ensayo clínico aleatorizado con litemias de al menos 0.8 mM arrojó resultados negativos, por lo que se sugiere la investigación sobre los efectos de microdosis del fármaco.

Valproato

Los estudios en animales son contradictorios, por lo que se necesita de investigaciones más profundas para arribar a conclusiones válidas.

Fluoxetina

El uso de fluoxetina se asoció con un mejor perfil anatomopatológico y con un aumento de la supervivencia en diversos estudios en animales. Sin embargo, se requieren más investigaciones para clarificar estos promisorios hallazgos.

Donepecilo

Diversos estudios en animales han demostrado que el donepecilo puede mejorar diversos indicadores cognitivos y anatomopatológicos relacionados con la EA. Por otro lado, los estudios en seres humanos son contradictorios, con resultados negativos provenientes de un ensayo, y hallazgos indicativos de un efecto modificador de la enfermedad en otro protocolo.

Memantina

Diversos estudios en animales demostraron que los especímenes que recibieron memantina presentaron indicadores bioquímicos y conductuales compatibles con un efecto modificador de la enfermedad. Sin embargo, no existen protocolos en seres humanos que refrenden estos hallazgos.

Potencial modificador en EP temprana

No existen estudios en seres humanos en este escenario clínico, y sólo se encuentran trabajos positivos con litio y valproato en modelos con animales.

Quetiapina

En un estudio en animales, los especímenes que recibieron quetiapina presentaron un aumento de la tasa de mortalidad. Este hallazgo puede haber ocultado que dosis más bajas del fármaco pueden ser beneficiosas.

Litio

Los hallazgos in vitro han mostrado que el litio puede mejorar la cantidad de neuronas en la sustancia negra y aumentar las concentraciones intracerebrales de dopamina. Estos fenómenos deben replicarse en modelos con animales, pero indican un potencial modificador de la enfermedad.

Valproato

Los trabajos in vitro con valproato han arrojado resultados similares a los del litio, con aumentos en la cantidad de neuronas de la sustancia negra y en las concentraciones intracerebrales de dopamina, entre otros factores. Es necesario trasladar estos hallazgos a estudios en modelos con animales.

Potencial modificador en EH temprana

No existen datos relevantes acerca de la utilidad de la quetiapina o el valproato en esta patología

Litio

En ratones transgénicos, se evidenció una mejoría del rendimiento motor asociada al uso de litio; sin embargo, esto no se tradujo en un aumento de la supervivencia. Por otro lado, ensayos clínicos aleatorizados con poblaciones pequeñas no mostraron beneficios en la corea en seguimientos de 3 a 6 semanas. Sin embargo, estos trabajos no evaluaron la progresión de la EH. Además, existen series de casos en los que el litio se asoció a una detención en la progresión de la EH a lo largo de 3 a 4 años, lo que sugiere un efecto modificador de la enfermedad.

Fluoxetina

En un ensayo clínico con 30 participantes adultos con EH, la fluoxetina no se asoció a diferencias significativas a nivel cognitivo, motor, funcional ni de calidad de vida. Sin embargo, 2 de los participantes experimentaron una detención de la progresión de la enfermedad, lo que sugiere un efecto modificador.

Donepezilo

En ensayos clínicos con pacientes con EH, no se observaron mejorías en la corea, los dominios cognitivos ni la calidad de vida asociados a la administración de donepezilo. Sin embargo, algunos aspectos cognitivos se mantuvieron estables en el grupo que recibió el fármaco, en comparación con el grupo placebo, que experimentó un empeoramiento. Este fenómeno puede significar un potencial modificador de la enfermedad que puede hacerse patente en seguimientos a largo plazo.

Memantina

Se cuenta con datos de distintos estudios no aleatorizados y de series de casos que sugieren que la memantina puede modificar la progresión de la EH. Sin embargo, son necesarios ensayos clínicos aleatorizados para extraer conclusiones más válidas.

Conclusión

Existen datos que sugieren que la quetiapina, el litio, el valproato, la fluoxetina, el donepezilo y la memantina pueden tener un efecto modificador del curso en diversas enfermedades neurodegenerativas. Sin embargo, gran cantidad de estos hallazgos provienen de estudios preclínicos y deben ser replicados a gran escala en ensayos clínicos aleatorizados con diseños especializados.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Neurología - Psiquiatría