Efecto de una Unica Dosis de Vildagliptin sobre el Metabolismo de la Glucosa en la Diabetes Tipo 2

• AUTOR : Balas B, Baig M, DeFronzo R
• TITULO ORIGINAL : The Dipeptidyl Peptidase IV Inhibitor Vildagliptin Suppresses Endogenous Glucose Production and Enhances Islet Function after Single-Dose Administration in Type 2 Diabetic Patients
• CITA : Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 92(4):1249-1255, Abr 2007
• MICRO : El tratamiento crónico con vildagliptin, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4, se asocia con el control de la glucemia posprandial y con la regulación de la glucemia en ayunas. Se analiza el mecanismo por el cual una única dosis reduce la glucemia posprandial en pacientes con diabetes tipo 2.

Introducción

Se ha demostrado que el tratamiento crónico con el inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), vildagliptin, reduce la glucemia posprandial y la concentración plasmática de hemoglobina glucosilada (HbA1c) en pacientes con diabetes tipo 2 (DBT2). Los inhibidores de la DPP provocan el aumento del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1), que estimula la secreción de insulina e inhibe la liberación de glucagón dependiente de la glucosa. Además, su uso no se asocia con la aparición de hipoglucemia.

Aún se discute si es el único mecanismo por el cual estos fármacos regulan la glucemia, ya que se observó que el incremento de la concentración del GLP-1 luego de la administración de un inhibidor de la dipeptidasa es leve y, además, su efecto sobre la glucemia no es inmediato.

También es debatido el efecto de los inhibidores de la DPP-4 sobre la liberación de insulina. En algunos estudios se observó el aumento de la liberación de esta hormona luego de ingerir alimentos y de la administración del fármaco, en otros no se advirtieron cambios y, en otros más, se comprobó una disminución de esa liberación. Sin embargo, se ha constatado que el tratamiento crónico con vildagliptin en pacientes con DBT2 se asocia con el aumento de la sensibilidad a la insulina y con la reducción de la glucemia posprandial y de la glucemia en ayunas. Esto último se registra ya en el primer día de tratamiento, lo que autoriza a pensar que el efecto del fármaco no se limita al control glucémico posprandial sino que es más prolongado. Se sugiere que este efecto se produce por la inhibición de la síntesis hepática de glucosa.

En este estudio se analizó el mecanismo por el cual una única dosis de vildagliptin reduce la glucemia posprandial en pacientes con DBT2 que nunca antes habían recibido este fármaco.

Métodos

En este estudio cruzado, a doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, realizado en dos etapas, se incluyeron 16 pacientes con DBT2, con una edad promedio de 48 años, índice de masa corporal promedio de 34.4 kg/m2 y HbA1c promedio de 9%, que no presentaban complicaciones por la enfermedad. Cuatro pacientes no recibían otro tratamiento farmacológico, 3 recibieron metformina; 4, sulfonilureas y 5, ambas clases de fármacos en dosis estables en los 6 meses previos al estudio.

Desde el momento de la inclusión, los pacientes siguieron una dieta de mantenimiento compuesta por 50% de hidratos de carbono, 20% de proteínas y 30% de lípidos y continuaron con el tratamiento prescrito antes de la incorporación al estudio.

Entre los 7 y los 21 días de la primera evaluación se realizó la primera prueba. Se ofreció a los pacientes un desayuno que contenía un quinto de las calorías diarias totales y, a las 4 horas, un almuerzo que contenía dos quintos de las calorías diarias totales. Dos horas y media después del almuerzo se inició la infusión continua de glucosa 3-3H, que se mantuvo hasta la mañana siguiente. Tres horas más tarde del inicio de la infusión los pacientes recibieron una dosis de 100 mg de vildagliptin o placebo y, a los 30 minutos, una comida con 75 g de glucosa marcada (glucosa 1-14C), 19 g de proteínas y 22 g de lípidos.

Se tomaron muestras para analizar la actividad de la glucosa 3-3H, a los 30, 20, 15, 10 y 5 minutos antes de la comida, en el momento del inicio de la ingesta y, después, cada 15 minutos, durante 6 horas, y luego cada 30 minutos hasta la mañana siguiente. La actividad de la glucosa 1-14C se midió en el momento de la ingesta, cada 15 minutos durante las 6 horas posteriores a la comida y luego cada 30 minutos hasta la mañana siguiente. Además, se midió la concentración plasmática de insulina, péptido C, glucagón, GLP-1 y ácidos grasos libres (AGL) 30 minutos antes de la comida, 15 minutos antes, en el momento de la ingesta y cada 15 a 30 minutos hasta la mañana siguiente.

Se recolectó orina para medir la glucosuria en dos etapas: la primera desde el momento de la ingesta hasta las 4 horas siguientes y, la segunda, desde las 4 horas de la comida hasta la mañana siguiente. Los pacientes repitieron la prueba a los 14 días, en la que se les administró nuevamente, al azar, vildagliptin o placebo.

La tasa basal de la aparición en el plasma de la glucosa 3-3H se calculó como el cociente de la infusión de esta sustancia y su actividad plasmática. Luego de la ingesta, la tasa de aparición y de desaparición del plasma de la glucosa se calculó de los datos obtenidos del metabolismo de la glucosa 3-3H en función del volumen de distribución de la glucosa. Para analizar el metabolismo de la glucosa en los tejidos se restó la glucosa eliminada con la orina. Luego se calculó la aparición de la glucosa 1-14C ingerida; la tasa de aparición de la glucosa endógena se calculó como la diferencia entre la aparición de la glucosa total y la glucosa oral.

La tasa de secreción de insulina se estimó con la medición del péptido C utilizando el programa ISEC; el índice de la función de las células beta se calculó como el cociente de la tasa de secreción de insulina y la glucemia en cada uno de los intervalos definidos.

Se estudió también el efecto de vildagliptin sobre la función de las células beta con el modelo Mari, con el que se analizan 4 índices de la secreción de insulina: el índice de secreción basal, un índice que mide la secreción de insulina dependiente de la concentración de glucosa, que representa la sensibilidad a la glucosa; la capacidad de las células beta de modificar la tasa de secreción de insulina en función de las modificaciones de la glucemia y un factor de potenciación que permite evaluar el efecto de otros moduladores de la secreción de insulina.

Resultados

Luego de la administración de una dosis de vildagliptin se observó la inhibición total de la actividad de la DPP-4 y el aumento de la concentración del GLP-1 y del péptido inhibidor gástrico, efecto que apareció con rapidez y que se mantuvo hasta la mañana siguiente. Además, se constató un aumento significativo del péptido C y la disminución de la liberación de glucagón, que se asociaron con la reducción de la glucemia posprandial, lo cual persistió durante toda la noche. A la mañana siguiente, se constató la reducción de 14 mg/dl de la glucemia en ayunas, un valor no significativo. Si bien la concentración de AGL también se redujo, la diferencia respecto de lo observado en los pacientes que recibieron placebo tampoco fue significativa.

A los 30 minutos de la administración de vildagliptin, la tasa de secreción de insulina aumentó significativamente y se mantuvo elevada en el período posprandial y hasta la mañana siguiente. La secreción de insulina, en relación con la glucemia, aumentó en forma significativa luego de la dosis del fármaco, así como la sensibilidad de las células beta a la insulina, aunque este efecto no fue significativo. Se observó una relación inversa entre la variación en la secreción de insulina y la modificación de la glucemia después de la ingesta, pero no se modificó el factor de potenciación.

La tasa de aparición de la glucosa ingerida por vía oral y la de producción endógena fueron similares en los dos grupos; en ambos, luego de la ingesta, la producción endógena de glucosa se redujo, pero en los pacientes que habían recibido vildagliptin la reducción fue mayor y persistió hasta la mañana siguiente. Esta disminución de la producción endógena de glucosa, junto con el aumento de la secreción de insulina y la disminución de la liberación de glucagón, se asoció con la menor concentración de glucosa en ayunas en los pacientes que habían recibido el fármaco.

Asimismo, en las 4 primeras horas de la administración de vildagliptin la glucosuria se redujo. No se observaron diferencias significativas en la tasa de desaparición de la glucosa del plasma entre los dos grupos.

Discusión

En este estudio, una única dosis vespertina de 100 mg de vildagliptin redujo el incremento de la glucemia posprandial, aumentó la función de las células beta y disminuyó la secreción inapropiada de glucagón. Además, se logró una inhibición rápida de la DPP-4, que se asoció con el aumento de la concentración del GLP-1 y del péptido inhibidor gástrico, que persistió hasta la mañana siguiente. Esto demuestra que el efecto de este fármaco excede su efecto sobre la glucemia posprandial.

A diferencia de lo observado en otros ensayos clínicos, en este estudio se demostró que tanto la secreción de insulina como la concentración del péptido C aumentaron luego de la administración de vildagliptin, al igual que la secreción de insulina dependiente de la glucemia, efecto que persistió hasta la mañana posterior a la ingesta del fármaco. Este aumento de la sensibilidad a la glucemia de las células beta también se demostró en estudios que analizaron el tratamiento crónico con vildagliptin en pacientes con DBT2.

La administración del vildagliptin 30 minutos antes de la ingesta se asoció con la disminución del aumento de la glucemia posprandial. Según los autores, este efecto parece obedecer a la inhibición de la producción endógena de glucosa, que se produciría fundamentalmente en el hígado. Los mecanismos por los cuales el fármaco podría ocasionar este efecto son el aumento de la liberación de insulina, asociado con la mayor cantidad de esta hormona que llega al hígado, y la inhibición de la liberación de glucagón. Otros mecanismos mediados por el GLP-1 e independientes de la insulina y del glucagón también podrían contribuir a la disminución de la síntesis hepática de glucosa. El cociente entre la insulina y el glucagón es el determinante principal de la gluconeogénesis hepática y la modificación de este cociente posterior a la administración de vildagliptin se asoció con la disminución de la producción endógena de glucosa. Los autores destacan que la inhibición prolongada de la síntesis hepática de glucosa, secundaria al efecto de vildagliptin, persistió durante varias horas luego de la absorción de los alimentos y se asoció con la disminución de la glucemia en ayunas.

En este estudio también se demostró un descenso no significativo de la concentración plasmática de los AGL; con el tratamiento prolongado con vildagliptin esta reducción podría ser más pronunciada. La disminución de los AGL parece originarse en la inhibición de la lipólisis secundaria al aumento de la secreción de insulina.

Por último, la disminución de la glucosuria observada en las primeras horas luego de la administración de vildagliptin se asociaría con el menor incremento de la glucemia posprandial, aunque no se ha determinado si hay otros mecanismos que modifican la eliminación renal de glucosa.

En resumen, una dosis de 100 mg de vildagliptin logra la inhibición prolongada de la DPP-4, mejora la función de las células beta del páncreas, aumenta la secreción de insulina, disminuye la liberación de glucagón y reduce la producción endógena de glucosa y, con ello, mejora la tolerancia posprandial a la glucosa, además de reducir la glucemia en ayunas.

Ref : ENDO, GLUCEMIX, CLMED.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología